陳明環(huán) 王詠蘭 馬 敏 曾華華 黃德斌

【摘 要】 ??目的： 應(yīng)用Meta分析評(píng)價(jià)大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎性肝纖維化的臨床療效、應(yīng)用價(jià)值及研究方向。 方法： 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WANFANG）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、The Cochrane Library、Embase。檢索時(shí)間范圍系自建庫(kù)至2022年9月。挑選出大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），應(yīng)用RevMan 5.3分析軟件分析。 結(jié)果： 文獻(xiàn)篩選結(jié)果顯示，共有8個(gè)研究被納入，包含690例患者，觀察組和對(duì)照組各有347例和343例。Meta分析結(jié)果顯示，大黃??蟲(chóng)和恩替卡韋兩藥聯(lián)用組對(duì)于乙型肝炎性肝纖維化患者血清中透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、III型膠原（PCIII）、IV 型膠原（IV-C）的改善效果優(yōu)于單用恩替卡韋的對(duì)照組 ，除了IV型膠原（IV-C），其他三項(xiàng)標(biāo)志物兩組間差異均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。 結(jié)論： 結(jié)果顯示，大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋有良好的抗乙型肝炎性肝纖維化作用，表明大黃??蟲(chóng)丸具有抗乙型肝炎性肝纖維化作用或增強(qiáng)恩替卡韋抗乙型肝炎性肝纖維化作用，提示臨床治療乙型肝炎性肝纖維化時(shí)可考慮選用大黃??蟲(chóng)丸和恩替卡韋聯(lián)合使用的治療方案。

【關(guān)鍵詞】 ?大黃??蟲(chóng)丸；肝纖維化；恩替卡韋；乙型肝炎；Meta分析

【中圖分類號(hào)】R285；R575.2 ??【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A ???【文章編號(hào)】1007-8517（2023）13-0086-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.13.zgmzmjyyzz202313021

Meta-analysis of Dahuang Zhechong Pill Combined with Entecavir on the Efficacy of Hepatitis B Liver Fibrosis

CHEN Minghuan WANG Yonglan MA Min ZENG Huahua HUANG Debin*

Department of Medicine， Hubei Minzu University， Enshi 445000，China

Abstract： ?Objective ?We used Meta-analysis to evaluate the clinical efficacy， application value and research direct of Dahuang Zhechong pill combined with entecine in the treatment of hepatitis B liver fibrosis. Methods ?Searchable databases included CNKI， Wanfang， VIP， CBM， PubMed， The Cochrane Library， and Embase. The time range of the search was set as from the establishment of the database to September 2022 by us. We selected Randomized controlled trials， which were conducted to focus on the efficacy of Dahuang Zhechong pill combined with Entecavir versus Entecavir Monotherapy in the treatment of hepatitis B liver fibrosis. We used REVMAN 5.3 to analysis. ?Results ?Literature screening showed that a total of 8 studies were included， including 690 patients， 347 in the observation group and 343 in the control group. The results of the Meta analysis showed that， the effect of combination of Dahuang Zhechong and Entecavir on serum hyaluronic acid （HA）， Laminin （LN）， type III Collagen （PCII） and type IV Collagen （IV-C） in patients with hepatitis B liver fibrosis was better than that of Entecavir alone， except type IV Collagen （IV-C）， the other three markers showed statistically significant difference between the two groups. Conclusion ?The results showed that the combination of Dahuang Zhechong pill and Entecavir had good anti-hepatitis B liver fibrosis effect， the results showed that Dahuang Zhechong pill had anti-hepatitis B liver fibrosis effect or enhanced anti-hepatitis B liver fibrosis effect of Entecavir， it is suggested that the combination of Dahuang Zhechong pill and Entecavir should be considered in the clinical treatment of hepatitis B liver fibrosis.

Key words： Dahuang Zhechong Pill; Liver Fibrosis; Entecavir; Chronic Hepatitis B; Meta-analysis

肝纖維化是肝臟發(fā)生受損后的自我修復(fù)過(guò)程，它并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，主要特征為細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解的失衡從而導(dǎo)致其過(guò)度沉積，該病的發(fā)生可由多種肝病引起，是許多肝臟疾病持續(xù)發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要病變過(guò)程，若不及時(shí)治療，有可能發(fā)展為肝硬化和肝癌的可能［1］。其中病毒性肝炎是肝硬化和肝癌的兩大主要病因，尤其是乙型和丙型病毒性肝炎與肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展之間存在著緊密的聯(lián)系［2］。流行病學(xué)顯示：2015年，全球大概有88.7萬(wàn)人因乙型病毒性肝炎死亡，其中死于肝硬化和肝癌占比分別為52％和38％，我國(guó)肝硬化患者中，病毒性肝炎的占比最大［3］。大量研究［4］證實(shí)，肝炎肝纖維化是可逆的，甚至有的肝硬化在臨床上也有逆轉(zhuǎn)報(bào)道，故尋找更加有效的抗肝纖維化藥物成為臨床治療的關(guān)鍵。

目前由于單純的西醫(yī)西藥治療受到療效的限制，抗纖維化作用并不突出。有研究［5］發(fā)現(xiàn)，大黃??蟲(chóng)丸和恩替卡韋合用在乙型肝炎性抗纖維化方面明顯優(yōu)于單獨(dú)服用恩替卡韋。但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)多散落，每個(gè)樣本量較少，不能很好地說(shuō)明其對(duì)乙型肝炎性肝纖維化的療效。本研究廣泛搜集大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋抗肝纖維化治療乙型肝炎肝纖維化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，合并多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果，以期為臨床應(yīng)用大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋抗乙型肝炎性肝纖維化提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參與試驗(yàn)的患者需符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［3］中乙肝病毒感染和肝纖維化的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②試驗(yàn)類型：RCT，語(yǔ)言不限。③治療措施：兩藥聯(lián)合使用組服用大黃??蟲(chóng)丸和恩替卡韋，對(duì)照組則僅服用恩替卡韋。④療程不限，可根據(jù)具體治療周期情況設(shè)置亞組分析。⑤對(duì)于年齡和性別不作限制，但需總體均衡。⑥結(jié)局指標(biāo)為肝纖維四項(xiàng)：透明質(zhì)酸（HA），層黏蛋白（LN），III型膠原（PCIII），IV型膠原（IV-C）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT研究；②采用的隨機(jī)方法有問(wèn)題；③具體的治療藥物不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；④數(shù)據(jù)缺失或無(wú)法獲取全文的研究；⑤伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，影響試驗(yàn)結(jié)果的研究；⑥研究對(duì)象為限定年齡段患者以及孕期，新產(chǎn)后婦女。

1.3 檢索策略

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù) [BF]知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WANFANG）、維普（VIP）、CBM、PubMed、The Cochrane Library、Embase。

1.3.2 檢索詞 中文數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)檢索詞：因?yàn)榇簏S??蟲(chóng)丸的“??”在古代非此字，且用現(xiàn)代的輸入法常打不出原字，故現(xiàn)代研究中多由他字代之。為了全面收集相關(guān)資料，采用高級(jí)檢索，檢索詞為“大黃 * 蟲(chóng)丸”；病名相關(guān)檢索詞為“肝纖維化，肝硬化，乙肝，肝炎，乙型肝炎”；文獻(xiàn)類型檢索詞：“隨機(jī)”。

英文數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)檢索詞： “Dahuang Zhechong pill” “ dahuang zhechong pill” “ DHZCW ”； “ Liver Cirrhosis” “ Hepatic Cirrhosis” “ Cirrhosis， Hepatic” “ Cirrhosis， Liver” “ Fibrosis， Liver” “ Liver Fibrosis”； “ randomized controlled trial” “ randomized” “ placebo” “ controlled clinical trial” “ groups” “ RCT”。根據(jù)實(shí)際情況靈活組合對(duì)應(yīng)的主題詞和自由詞，保證無(wú)文獻(xiàn)被漏檢的前提下減少過(guò)多的無(wú)效勞動(dòng)。

1.3.3 檢索時(shí)間 建庫(kù)以來(lái)至2022年9月。

1.4 文獻(xiàn)的篩選及資料的提取 提前制作文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取表格，包括文獻(xiàn)基本信息和肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)，具體可見(jiàn)下文中的文獻(xiàn)基本特征表。兩名評(píng)價(jià)員按提前制定好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)各自完成文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)整理工作，出現(xiàn)分歧時(shí)，需第三方參與討論后作出決定。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用RevMan 5.3 軟件自帶的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 先在RevMan 5.3 軟件中錄入研究的基本信息和對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)，以便后面Meta分析的操作。因納入的研究中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)計(jì)量單位不統(tǒng)一，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD） 和95%可信區(qū)間（CI） 進(jìn)行數(shù)據(jù)描述。采用X檢驗(yàn)判斷研究間有無(wú)異質(zhì)性，根據(jù) I 2的數(shù)值來(lái)推測(cè)異質(zhì)性的程度。當(dāng) P ≥0.10， I 2≤50%時(shí)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；相反，假設(shè) I 2＞50%，表明研究間存在較大異質(zhì)性，改用隨機(jī)效應(yīng)模型，顯著性水準(zhǔn)取 P =0.05。進(jìn)一步使用亞組分析來(lái)探索可能存在的異質(zhì)性因素。當(dāng)研究數(shù)量充足的條件下，可選取典型的指標(biāo)數(shù)據(jù)制作漏斗圖來(lái)判斷整個(gè)研究是否有發(fā)表偏移的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得874篇文獻(xiàn)，應(yīng)用Noteexpress查重功能去除234篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀剩余文獻(xiàn)的題目和瀏覽摘要后，排除628篇非相關(guān)文獻(xiàn)。后瀏覽全文剔除4篇文獻(xiàn)，最終共計(jì)8篇文獻(xiàn)［5-12］被納入本次研究，納入患者690例，觀察組347例，對(duì)照組343例，詳盡的檢索流程和最終的檢索結(jié)果如圖1所示。

2.2 納入研究的文獻(xiàn)基本特征 共納入8篇文獻(xiàn)，時(shí)間范圍為2008～2019年，納入的文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組法，僅有2篇文獻(xiàn)［9，12］明確分配方法采用隨機(jī)數(shù)字表法。兩組干預(yù)措施分別為大黃??蟲(chóng)丸和恩替卡韋聯(lián)合使用以及恩替卡韋單獨(dú)使用，治療周期有24和48周兩種。有3篇文獻(xiàn)［5-6，8］未列出血清中III型膠原（PC-III）的數(shù)據(jù)，其余文獻(xiàn)均列出乙型肝炎性肝纖維化四項(xiàng)的所有數(shù)據(jù)，具體情況見(jiàn)表1。

2.3 納入研究質(zhì)量方法學(xué)評(píng)價(jià) 所有的試驗(yàn)在隨機(jī)序列產(chǎn)生的評(píng)價(jià)上因?yàn)榫捎秒S機(jī)故評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，各試驗(yàn)在分配隱藏，實(shí)施盲法，結(jié)果采用盲法等方面未交代清楚，故均評(píng)為未知風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橛?篇［5-6， 8］文獻(xiàn)沒(méi)有對(duì)乙型肝炎性肝纖維化四項(xiàng)進(jìn)行全部分析，所以在不完全結(jié)局資料評(píng)價(jià)上部分給出高風(fēng)險(xiǎn)。選擇性報(bào)道以及其他危險(xiǎn)因素因?yàn)椴辉?，故給出低分險(xiǎn)和未知風(fēng)險(xiǎn)。具體情況如圖2和圖3所示。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 透明質(zhì)酸（HA）分析結(jié)果 納入的8項(xiàng)研究中，有8項(xiàng)研究［5-12］列出了患者在分組治療后的血清透明質(zhì)酸（HA）的數(shù)值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示 P ＜0.00 001， I 2=92%，說(shuō)明納入的研究之間有較大的異質(zhì)性。選用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析后的結(jié)果顯示：SMD=-0.85，95%CI（-1.41，-0.28）；合并效應(yīng)量結(jié)果： Z =2.92， P =0.004，提示觀察組和對(duì)照組在改善HA方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且前者優(yōu)于后者。按照治療周期的不同（48周和24周）進(jìn)行亞組分析，具體結(jié)果顯示為48周組和24周組兩組的異質(zhì)性檢驗(yàn)分別為 P ＝0.001， I 2＝78%和 P ＜0.00 001， I 2=95%，說(shuō)明兩個(gè)亞組組內(nèi)異質(zhì)性都較大，治療周期的不同可能不是整體異質(zhì)性較大的原因。同時(shí)，兩組患者血清HA水平分別降低了0.44 μg·L-1和1.59 μg·L-1， P =0.004。經(jīng) Z 檢驗(yàn)，兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P =0.12），說(shuō)明大黃??蟲(chóng)丸有降低血清中HA含量的作用，但隨著治療周期的延長(zhǎng)，療效未見(jiàn)明顯差異，如圖4所示。

2.4.2 層黏蛋白（LN）分析結(jié)果 納入的8項(xiàng)研究中，有8項(xiàng)研究［5-12］列出了患者在分組治療后的血清層黏蛋白（LN）的數(shù)值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 示： P ＜0.00 001， I 2=84%，說(shuō)明納入的研究之間有較大的異質(zhì)性。選用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析后的結(jié)果顯示：SMD =-0.71，95%CI（-1.10，-0.31）， 合并效應(yīng)量結(jié)果： Z =3.52， P =0.0 004，提示觀察組和對(duì)照組在改善LN方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且前者優(yōu)于后者。按照治療周期的不同（48周和24周）進(jìn)行亞組分析，具體結(jié)果顯示為48周組和24周組兩組的異質(zhì)性檢驗(yàn)分別為 P ＜0.00001， I 2=90%和 P =0.82， I 2=0%，說(shuō)明48周治療組組內(nèi)各研究異質(zhì)性較大，24周治療組組內(nèi)各研究異質(zhì)性較小，治療周期的不同可能是整體異質(zhì)性較大的原因。同時(shí)，兩組患者血清LN水平分別降低了0.58 μg·L-1和0.91 μg·L-1， P =0.00 004。經(jīng) Z 檢驗(yàn)，兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P =0.34），說(shuō)明大黃??蟲(chóng)丸具有降低血清LN含量的作用，但隨著治療周期的延長(zhǎng)，療效未見(jiàn)明顯差異，如圖5所示。

2.4.3 III型膠原（PCIII）分析結(jié)果 納入的8項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)研究［7， 9-12］列出了患者在分組治療后的Ⅲ型膠原（PC-Ⅲ）的數(shù)值，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示： P=0.62，I 2=0%， 說(shuō)明納入的研究之間不存在異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果示：SMD=-0.93，95% CI（-1.14，-0.72）， 合并效應(yīng)量結(jié)果： Z=8.73，P ＜0.00 001，提示觀察組和對(duì)照組在改善PC-Ⅲ方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且前者優(yōu)于后者，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，如圖6所示。

2.4.4 IV型膠原（IV-C）分析結(jié)果 納入的8項(xiàng)研究中，有7項(xiàng)研究［5-6，8-12］列出了患者在分組治療后血清中 IV型膠原（IV-C）的數(shù)值，異質(zhì)性檢驗(yàn)： P＜0.00001，I 2=96%，提示研究間有較大的異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析后的結(jié)果顯示：SMD =-0.46，95%CI（-1.25，0.33），合并效應(yīng)量： Z=1.14，P= 0.25，提示觀察組和對(duì)照組在改善IV-C方面，前者優(yōu)于后者，但未產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按照治療周期的不同（48周和24周）[HJ1.7mm]進(jìn)行亞組分析，具體結(jié)果顯示為：48周組和24周組兩組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為 P＜0.00001，I2=97%和P=0.98，I 2=0%，說(shuō)明48周治療組組內(nèi)各研究異質(zhì)性較大，24周治療組組內(nèi)各研究異質(zhì)性較小，治療周期的不同可能是整體異質(zhì)性較大的原因。同時(shí)，兩組患者血清IV-C水平分別降低了0.31 μg·L-1和0.85 μg·L-1， P =0.25。經(jīng) Z 檢驗(yàn)，兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P =0.34），說(shuō)明大黃??蟲(chóng)丸有降低血清中IV-C含量的作用，但療效隨著治療周期的延長(zhǎng)未產(chǎn)生明顯差異，如圖7所示。

2.5 敏感性分析 納入的4個(gè)結(jié)局指標(biāo)Meta 分析結(jié)果中，透明質(zhì)酸（HA），層黏蛋白（LN），IV型膠原（IV-C）三個(gè)指標(biāo)分別納入的研究間有較大的異質(zhì)性，故將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換為隨機(jī)效應(yīng)模型，后作敏感性分析。血清中HA含量的meta分析結(jié)果示： I 2=92%，采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析，并記錄好剔除每篇文獻(xiàn)前后的數(shù)值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有較大的異質(zhì)性， P 值都＜0.05，表明結(jié)果可靠性較大；血清中LN含量的meta分析結(jié)果示： I 2=84%，采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析，并記錄好剔除每篇文獻(xiàn)前后的數(shù)值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有較大的異質(zhì)性， P 值都＜0.05，表明結(jié)果可靠性較大；血清中 IV-C含量的meta分析結(jié)果示： I 2=96%，采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析，并記錄好剔除每篇文獻(xiàn)前后的數(shù)值，因 I 2都＞50%，提示仍然具有較大的異質(zhì)性， P 值都＜0.05，表明結(jié)果可靠性較大。

3 討論

肝纖維化對(duì)于肝臟受損早期而言是一個(gè)有利的修復(fù)方式，但它也是慢性肝病轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不踔潦歉嗡ソ叩闹匾獦?biāo)志。中醫(yī)學(xué)中無(wú)肝纖維化這一疾病名稱，可歸屬于“臌脹”“黃疸”“肝積”等范疇。病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，肝脾腎虛損為本，痰濕熱瘀血為標(biāo)［13］。臨床上常見(jiàn)的證型有肝膽濕熱、肝郁脾虛以及肝腎陰虛。目前尚缺乏特異性強(qiáng)和高敏感的無(wú)創(chuàng)性檢查，也沒(méi)有針對(duì)性較強(qiáng)的抗肝纖維化治療的有效方案。中藥及中藥復(fù)方劑具有多成分多靶位互補(bǔ)作用之特征，在改善肝纖維化療效方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)及良好的應(yīng)用前景［14-15］。在臨床治療中，利用中西醫(yī)的各自優(yōu)勢(shì)，將二者有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，很可能給患者帶來(lái)更好的效果。

肝纖維化常見(jiàn)的病理表現(xiàn)有肝細(xì)胞的減少和細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積，可能與中醫(yī)的“虛損”和“血瘀”的病機(jī)相吻合。大黃??蟲(chóng)丸出自《金匱要略》，大黃與桃仁合用共奏潤(rùn)血、攻瘀之效；干漆行破瘀逐痹之功；蛭蟲(chóng)、??蟲(chóng)、水蛭和蠐螬四味蟲(chóng)藥具活血通路之功；芍藥與地黃相配伍，補(bǔ)益肝腎，補(bǔ)血而助行血；黃芩和杏仁合用，清肺熱而利肺氣，以實(shí)現(xiàn)涼血和行血之效；最后加入甘草以調(diào)和諸藥，以緩中急。整個(gè)方劑的主要功效是活血化瘀和緩中補(bǔ)虛，而肝纖維化中醫(yī)的主要病機(jī)為“虛損生積”。虛損為正氣虧虛，有研究證實(shí)正虛可體現(xiàn)在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的減少和功能的破壞等，血瘀為機(jī)體氣血運(yùn)行不暢，主要體現(xiàn)為肝臟細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度蓄積和病理性血管生成。故大黃??蟲(chóng)丸的功效適用于肝纖維化的發(fā)病機(jī)理［16］。有文獻(xiàn)［17］整理了大黃??蟲(chóng)丸部分有效成分，其中，君藥大黃的主要成分大黃酸、臣藥芍藥的主要成分芍藥苷等已被證實(shí)具有良好的抗乙型肝炎性纖維化作用，其作用機(jī)制有抗炎、抗氧化、誘導(dǎo)HSC（肝星狀細(xì)胞）衰亡并抑制ECM（細(xì)胞外基質(zhì)）的產(chǎn)生，為大黃??蟲(chóng)丸臨床應(yīng)用于治療肝纖維化奠定了理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)有研究［18-21］表明，大黃??蟲(chóng)丸抗纖維化的主要作用機(jī)制與抑制ECM的形成、促進(jìn)ECM的降解、加速HSC的凋亡、抑制炎癥因子表達(dá)和調(diào)控TGF-β信號(hào)表達(dá)密切相關(guān)。這為大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合西藥治療肝纖維化提供了重要的臨床參考價(jià)值，也為其在抗肝纖維化的深入研究開(kāi)創(chuàng)了新紀(jì)元。

本研究包含了8個(gè)關(guān)于乙型肝炎性肝纖維化治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，每個(gè)試驗(yàn)分兩組進(jìn)行，其中，觀察組應(yīng)用大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋，對(duì)照組單用恩替卡韋。8個(gè)研究均實(shí)施隨機(jī)分配，明確采用隨機(jī)數(shù)字表法的有2篇［9， 12］，其余未明確交代使用的隨機(jī)方法。所有研究關(guān)于實(shí)施盲法，分配隱匿和數(shù)據(jù)缺失等情況說(shuō)明不詳，造成納入的研究總體文獻(xiàn)質(zhì)量一般，因而得出的結(jié)論可靠性僅供臨床參考。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行提取和分析后得出結(jié)果：大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋的觀察組在降低血清中透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、III 型膠原（PCIII）等方面明顯優(yōu)于單用恩替卡韋的對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。而且，在降低血清中IV-C的方面二者雖然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P =0.25），但存在前者強(qiáng)于后者的趨勢(shì)，表明大黃??蟲(chóng)丸至少具有抗乙型肝炎性纖維化作用或是增強(qiáng)恩替卡韋抗乙型肝炎性肝纖維化作用。HA，LN，IV-C三個(gè)指標(biāo)所納入的研究間存在較大的異質(zhì)性（ I 2均＞50%），按照不同的干預(yù)周期（48周和24周）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果示：HA指標(biāo)的兩個(gè)亞組各有較大異質(zhì)性，考慮導(dǎo)致HA納入研究產(chǎn)生異質(zhì)性的不是治療周期的不同。對(duì)LN，IV-C兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析后的結(jié)果均顯示：接受48周治療的研究間異質(zhì)性較大，接受24周治療的研究間異質(zhì)性較小。考慮不同的治療周期可能導(dǎo)致納入的研究間出現(xiàn)較大的異質(zhì)性。III 型膠原（PCIII）的meta分析結(jié)果示：研究間不存在異質(zhì)性（ I 2=0%），所以沒(méi)有進(jìn)行下一步分析。

本研究成果的主要缺陷：① 納入的研究整體方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)一般；② 研究中未注明具體應(yīng)用的的隨機(jī)性實(shí)施方案的占比較大；③ 所納入的研究論文中均未提出盲法，分配隱藏方法等；④ 陽(yáng)性結(jié)果數(shù)量偏多，無(wú)法確定是否具有選擇性報(bào)告；⑤ HA，LN，IV-C等三項(xiàng)指標(biāo)納入的研究之間存在異質(zhì)性；⑥ 納入研究的樣本量太小，較難確定是否具有發(fā)表偏移。

總之，接受大黃??蟲(chóng)丸和恩替卡韋兩藥合用的治療組對(duì)于乙型肝炎性肝纖維化的治療效果明顯優(yōu)于單用恩替卡韋的對(duì)照組。因此，為了提高療效，在臨床治療乙型肝炎性肝纖維化時(shí)，本研究推薦將大黃??蟲(chóng)丸和恩替卡韋兩藥合用。此外，就現(xiàn)有臨床報(bào)道分析發(fā)現(xiàn)，大黃??蟲(chóng)丸在適用于乙型肝炎性肝纖維化患者病因、病機(jī)、證型及病程方面的針對(duì)性還不是很強(qiáng)，其主要原因是臨床試驗(yàn)中對(duì)于乙型肝炎性肝纖維化患者的證型分類還不夠明確，這應(yīng)該是臨床上今后研究的主要方向之一。鑒于器官纖維化問(wèn)題是一個(gè)廣泛性概念，可發(fā)生于多個(gè)器官或臟器（如肝、肺、腎、心、脾等），而且肝纖維化的病因也不僅僅局限于乙型肝炎，還有多種病因也可導(dǎo)致肝纖維化（如酒精性、脂肪性、藥物性等）。因此，大黃??蟲(chóng)丸針對(duì)肝纖維化的靶向性或特異性還有待深入探究。同時(shí)，該方劑中其他中藥，如干漆、蠐螬、蛭蟲(chóng)等有效成分對(duì)于肝纖維化的治療作用與機(jī)制尚未明確，還有更多更深入的研究需要人們?nèi)ヌ剿?。為更好地指?dǎo)臨床應(yīng)用，本研究認(rèn)為在未來(lái)的RCT試驗(yàn)中，明確肝纖維化患者的病因病機(jī)、中醫(yī)證型、積極落實(shí)分配隱藏和實(shí)施盲法、提高試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量是今后亟待解決的首要問(wèn)題。必要時(shí)，研究人員可適當(dāng)延長(zhǎng)治療周期，觀察兩藥合用對(duì)乙型肝炎性肝纖維化患者的長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)，并通過(guò)多次動(dòng)態(tài)血清中肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)據(jù)來(lái)減少單次數(shù)據(jù)的誤差。由于本研究納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)中有較多的未知風(fēng)險(xiǎn)，加之總體樣本數(shù)量偏小，故現(xiàn)有結(jié)論的科學(xué)性與可靠性還不夠強(qiáng)，在今后的研究中，研究者們需要開(kāi)展更大樣本、更為嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)、及更高質(zhì)量的RCT，為大黃??蟲(chóng)丸和恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用于抗乙型肝炎性肝纖維化治療提供更科學(xué)的數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

［1］

蔡欣池， 崔萬(wàn)麗. 肝纖維化發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展［J］. 吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)， 2021，42（2）：141-143.

［2］MATTOS A Z D， DEBES J D， BOONSTRA A， et al. Current impact of viral hepatitis on liver cancer development： The challenge remains［J］. World Journal of Gastroenterology， 2021，27（24）： 3556-3567.

［3］ 王貴強(qiáng)， 王福生， 莊輝， 等. 慢性乙型肝炎防治指南 （2019年版） ［J］. 中國(guó)病毒病雜志， 2020， 10 （1）： 1-25.

［4］張麗杰， 張均倡. 肝硬化逆轉(zhuǎn)問(wèn)題的思考：狹義與廣義［J］. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 2018，28（1）： 1-4.

［5］李純平， 鄧麗寧， 侯宏波， 等. 恩替卡韋聯(lián)合大黃??蟲(chóng)丸治療慢性乙型病毒性肝炎對(duì)肝纖維化指標(biāo)的影響［J］. 中國(guó)藥房， 2009，20（14）： 1088-1089.

［6］鄧麗寧， 侯宏波， 李純平， 等. 大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的臨床研究［J］. 天津醫(yī)藥， 2008（4）： 292-294.

［7］楊 波. 恩替卡韋聯(lián)合大黃蟅蟲(chóng)丸治療慢性乙型肝炎早期肝硬化26例［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志， 2016，24（6）： 479-480.

［8］周曉蕾， 吳春曉， 陳燕鴻. 大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的臨床研究［J］. 嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志， 2016，21（3）： 258-259.

［9］謝永財(cái)， 胡國(guó)信， 彭雁忠， 等. 大黃蟅蟲(chóng)膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的效果觀察［J］. 臨床肝膽病雜志， 2016，32（8）： 1502-1507.

［10］ 張紅星， 劉旭東， 王朝陽(yáng). 大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化療效觀察［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志， 2016，24（8）： 575-577.

［11］朱淑琴，蘇日嘎.大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的臨床研究［J］.臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2017，4（15）：2914-2916.

［12］陳先翰，唐嘉華，唐梅文，等.大黃??蟲(chóng)丸聯(lián)合恩替卡韋片治療慢性乙肝瘀血阻絡(luò)證患者臨床觀察［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2019，3（22）：9-11.

［13］ 黃麗玲，吳春城，唐金模，等.肝纖維化中醫(yī)辨證論治研究現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學(xué)信息，2022，35（7）：19-21.

［14］徐列明，劉平，沈錫中，等.肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，39（11）：1286-1295.

［15］陸倫根，尤紅，謝渭芬，等.肝纖維化診斷及治療共識(shí)（2019年）［J］.臨床肝膽病雜志，2019，35（10）：2163-2172.

［16］麥琬婷，章波，黃秋潔，等.中藥肝靶向遞送系統(tǒng)治療肝纖維化研究現(xiàn)狀［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2021，37（5）：601-606.

［17］鄭林欣，周步高，劉妙華，等.大黃??蟲(chóng)丸抗肝纖維化的作用機(jī)制研究進(jìn)展［J］.江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，34（1）：107-109.

［18］李文新.基于肝絡(luò)病證治的大黃??蟲(chóng)丸加味方對(duì)IHF大鼠MMPs/TIMPs系統(tǒng)影響的研究［D］.北京：首都醫(yī)科大學(xué)，2017.

［19］于亞男，鐘俊，劉曉雨，等.大黃 蟲(chóng)丸對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠肝組織病理學(xué)及其細(xì)胞凋亡的影響［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（2）：197-201.

［20］陳宏斌.恩替卡韋聯(lián)合大黃??蟲(chóng)丸治療乙型肝炎肝纖維化的臨床效果［J］.臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2018，3（5）：133-134.

［21］劉旭東，徐新杰，趙壯志，等.大黃??蟲(chóng)丸對(duì)脂多糖與肝星狀細(xì)胞TLR4交聯(lián)的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2019，40（2）：176-179.

（收稿日期：2022-10-11 編輯：杜玲玉珊）