王淑嫻,王小康,朱曉芳

幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori,Hp)是一種微需氧革蘭陰性菌,可自然定植于人類胃黏膜。Hp感染是一個(gè)全球性健康問題,在一些發(fā)展中國(guó)家Hp感染率可達(dá) 80%～90%[1]。眾所周知,Hp感染與十二指腸潰瘍、胃癌等多種胃腸道疾病密切相關(guān)[2]。 近年來,Hp感染與胃腸外疾病的關(guān)系引起了眾多研究者的關(guān)注。 據(jù)報(bào)道,Hp感染與食管疾病、癡呆等有關(guān)[1]。此外,研究表明Hp感染與某些皮膚疾病有關(guān),但Hp在這些皮膚病中的作用仍有爭(zhēng)議[2]。本文將從有相關(guān)性和無相關(guān)性兩方面對(duì)Hp與皮膚疾病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 幽門螺旋桿菌

Hp是一種革蘭陰性菌,依靠尿素酶利用系統(tǒng)、靶向壁細(xì)胞降低胃酸等多種機(jī)制得以在胃內(nèi)極低pH環(huán)境下生存[3]。Hp感染與胃腸道疾病密切相關(guān),其毒力因子如細(xì)胞毒素相關(guān)抗原A(CagA)、空泡細(xì)胞毒素(VacA)、外層炎癥蛋白 (OipA)等促發(fā)免疫異常,在宿主免疫性疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用[3]。

2 Hp與皮膚病

2.1Hp與慢性自發(fā)性蕁麻疹 慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)是一種常見皮膚病,特征是無明顯原因反復(fù)發(fā)作瘙癢性風(fēng)團(tuán)和/或血管性水腫,持續(xù)6周以上[2]。CSU發(fā)病因素包括自身免疫、對(duì)非甾體抗炎藥和食物的假性過敏反應(yīng)以及感染,其患病率很大程度上取決于地區(qū)因素[4]。近年來發(fā)現(xiàn),CSU可能和Hp感染有關(guān),但存在爭(zhēng)議[5]。

2.1.1Hp與慢性自發(fā)性蕁麻疹有相關(guān)性研究及可能機(jī)制 Elhendawy等[5]觀察到 CSU 與胃組織中存在Hp之間的關(guān)聯(lián),這是否有因果關(guān)系還有待發(fā)現(xiàn),但抗Hp治療后可顯著改善 CSU 癥狀。他們的結(jié)果與 Chiu 等[6]一致,他們發(fā)現(xiàn) 63.6% 患者蕁麻疹完全緩解,得出結(jié)論Hp可能在 CSU 病程中有作用。Hp直接影響包括免疫球蛋白、毒力基因及自身免疫反應(yīng),都可能與CSU發(fā)展有關(guān)。促炎細(xì)胞因子釋放、粒細(xì)胞趨化以及 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)在Hp陽(yáng)性患者中升高,可能均有助于蕁麻疹病情的發(fā)展[2]。Hp毒力基因如CagA、VacA,可誘導(dǎo)促炎反應(yīng),并可能通過觸發(fā)宿主自身免疫反應(yīng)來促進(jìn) CSU 發(fā)展[7]。此外,胃黏膜通透性增強(qiáng)也可能發(fā)揮作用,CSU 與對(duì)食物假性過敏及胃黏膜通透性增加有關(guān),因?yàn)镠p引起的損傷可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)食物過敏原的不適當(dāng)免疫識(shí)別[2]。

2.1.2Hp與慢性自發(fā)性蕁麻疹無相關(guān)性研究 一項(xiàng)研究[8]表明,Hp的感染及其根除治療都不會(huì)影響CSU的臨床進(jìn)程。另一研究[4]表明,胃糜爛/潰瘍?cè)贑SU發(fā)病中起作用,似乎與引發(fā) CSU 有關(guān),但與Hp無關(guān),常規(guī)治療胃糜爛/潰瘍對(duì) CSU 有益。盡管Hp與CSU相關(guān)性研究結(jié)果存在差異,但臨床醫(yī)生在考慮 CSU 其他觸發(fā)因素后,需要考慮對(duì)Hp進(jìn)行檢查,如果存在,可考慮給予適當(dāng)?shù)腍p根治。

2.2Hp與銀屑病 銀屑病是一種由遺傳、環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病,臨床特征是境界清楚的鱗屑性紅色斑塊,刮除鱗屑可見薄膜現(xiàn)象和點(diǎn)狀出血征,其觸發(fā)因素包括外傷、感染、藥物、心理等[1]。

2.2.1Hp與銀屑病有相關(guān)性研究及可能機(jī)制 Yu 等[1]薈萃分析顯示,與對(duì)照組相比,銀屑病患者Hp感染率更高,他們發(fā)現(xiàn)Hp在導(dǎo)致銀屑病發(fā)展的自身免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起作用。Mesquita 等[9]發(fā)現(xiàn),Hp與銀屑病嚴(yán)重程度呈正相關(guān),重度銀屑病患者Hp血清陽(yáng)性率高于中度或輕度銀屑病患者及健康對(duì)照組。

Hp在銀屑病發(fā)病中作用機(jī)制如下:① 由Hp引起的慢性炎癥可能會(huì)導(dǎo)致某些細(xì)胞因子釋放和免疫細(xì)胞激活,可能會(huì)誘發(fā)其他與免疫相關(guān)的疾病;②Hp中熱休克蛋白介導(dǎo)巨噬細(xì)胞誘導(dǎo) IL-6 釋放,而銀屑病可能由 IL-6介導(dǎo);③CagA可引起宿主細(xì)胞分泌IL-8,IL-8對(duì)中性粒細(xì)胞和 T 細(xì)胞具有趨化性。同時(shí),它可促進(jìn)新生血管生成和角質(zhì)細(xì)胞增殖。因此,Hp可能通過刺激機(jī)體免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)大量 IL-8 產(chǎn)生而在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮作用[1]。

2.2.2Hp與銀屑病無相關(guān)性研究 Azizzadeh等[10]并未發(fā)現(xiàn)Hp與銀屑病之間存在顯著關(guān)系,也未發(fā)現(xiàn)HpIgG 水平與銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分之間有關(guān)。一項(xiàng)基于人群的回顧性縱向隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn),Hp與銀屑病風(fēng)險(xiǎn)之間無關(guān)聯(lián),可能需要進(jìn)一步研究?？傊?根據(jù)目前發(fā)表研究,即使有一些報(bào)道抗Hp治療后銀屑病癥狀有所改善,但關(guān)于Hp在銀屑病中作用并無明確共識(shí),Hp增加銀屑病風(fēng)險(xiǎn)的免疫病理學(xué)過程仍不確定。

2.3Hp與玫瑰痤瘡 玫瑰痤瘡又稱酒渣鼻,是一種常見皮膚病,以面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹和膿皰為特征[12]。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能是由多因素慢性炎癥引起,主要是先天免疫和血管舒縮功能異常[13]。Hp被認(rèn)為在玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中起作用[12]。

2.3.1Hp與玫瑰痤瘡有相關(guān)性研究及可能機(jī)制 常規(guī)三聯(lián)療法后Hp治愈率為92%,在6個(gè)月的隨訪期間,根據(jù) Duluth 評(píng)分分級(jí),在玫瑰痤瘡和Hp感染者中根除Hp導(dǎo)致玫瑰痤瘡狀況顯著改善,幾乎所有主要和次要標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)度均顯著降低[14]。在另一項(xiàng)研究[15]中,玫瑰痤瘡患者接受Hp根除治療后,玫瑰痤瘡分級(jí)評(píng)分顯著下降,表明根除Hp在玫瑰痤瘡患者中可改善癥狀,這可能與所用抗生素的抗炎作用有關(guān)[16]。研究[12]表明,Hp尿素酶活性以及胃 pH 值升高可能會(huì)為一些引起或加重酒渣鼻癥狀的細(xì)菌帶來更有利的環(huán)境,這可能是抗Hp抗生素對(duì)玫瑰痤瘡有效的原因。

目前,Hp引起玫瑰痤瘡有兩種機(jī)制。首先,Hp可通過增加體內(nèi)一氧化二氮濃度影響皮膚生理活動(dòng),如血管舒張、炎癥和免疫刺激。此外,Hp還可誘發(fā)特異性細(xì)胞毒反應(yīng),可表達(dá)CagA、TNF-α和 IL-8,并引起炎癥反應(yīng)[16]。 有研究[13]對(duì)玫瑰痤瘡患者胃黏膜Hp基因進(jìn)行研究,不同病理類型玫瑰痤瘡患者胃黏膜中Hp基因表達(dá)存在差異,而玫瑰痤瘡可能是Hp毒力基因誘導(dǎo)IL-8和IL-1炎癥介質(zhì)引起的癥狀之一,但需要進(jìn)一步臨床和基礎(chǔ)研究來評(píng)估各種關(guān)聯(lián)的實(shí)際存在和相關(guān)性。

2.3.2Hp與玫瑰痤瘡無相關(guān)性研究 盡管在大多數(shù)玫瑰痤瘡患者中已檢測(cè)出針對(duì)Hp毒性因子CagA的抗體[17]。但在一項(xiàng)薈萃分析[12]中發(fā)現(xiàn),玫瑰痤瘡和Hp并無顯著關(guān)聯(lián)。Bamford等[18]在一項(xiàng)觀察Hp治療對(duì)玫瑰痤瘡效果的研究中發(fā)現(xiàn),盡管Hp治療干預(yù)組玫瑰痤瘡有顯著改善,但對(duì)照組中玫瑰痤瘡改善也很明顯,兩組間玫瑰痤瘡改善的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這種兩組均有顯著改善的現(xiàn)象可能歸因于“安慰劑效應(yīng)”。

總之,考慮到目前關(guān)于Hp感染與玫瑰痤瘡相關(guān)性的爭(zhēng)議,建議進(jìn)一步開展玫瑰痤瘡的多因素方面的臨床試驗(yàn)。

2.4Hp與特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD) 是一種與皮膚高反應(yīng)性相關(guān)的慢性炎癥性皮膚疾病,影響全球約3%的嬰兒、10%～20%的兒童和 1%～3%的成年人。引發(fā) IgE 抗體對(duì)食物蛋白抗原或常見環(huán)境物質(zhì)反應(yīng)的遺傳易感性已經(jīng)被證明與大約 80%的特應(yīng)性皮炎嬰兒發(fā)病率密切相關(guān)[19]。

2.4.1Hp與特應(yīng)性皮炎有相關(guān)性的研究 Corrado 等[20]研究了特應(yīng)性皮炎兒童抗Hp和抗 CagA IgG 滴度,報(bào)告了Hp抗體與特應(yīng)性皮炎之間有關(guān)。 Galadari 和 Sheriff也間接證實(shí)了這些結(jié)果,研究表明特應(yīng)性皮炎與尿素呼氣試驗(yàn)(urea breath test,UBT)陽(yáng)性和高滴度抗HpIgG 抗體之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[21]。

2.4.2Hp與特應(yīng)性皮炎負(fù)相關(guān)性研究及可能機(jī)制 一項(xiàng)研究在C57BL/6小鼠中成功建立Hp感染/特應(yīng)性皮炎動(dòng)物模型,發(fā)現(xiàn)Hp感染可以緩解卡泊三醇引起的特應(yīng)性皮炎表現(xiàn),包括發(fā)紅、耳腫脹、紅斑和出血。外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞擴(kuò)增可能在免疫抑制中起重要作用,并可能影響真皮組織中IL-10、TGF-β和IL-4表達(dá)?；诖颂岢隽艘粋€(gè)科學(xué)假設(shè):Hp感染激活的Tregs可能對(duì)特應(yīng)性皮炎起保護(hù)作用,胃腸道與皮膚之間存在免疫對(duì)話:①Hp感染改變胃黏膜局部免疫微環(huán)境,誘導(dǎo)Tregs擴(kuò)增; ②Hp感染影響皮膚黏膜局部免疫平衡,誘導(dǎo)免疫耐受; ③AD誘導(dǎo)Tregs中CCR4的表達(dá),趨化CCR4+Tregs向皮膚遷移,調(diào)節(jié)Th1/Th2和Th17/Tregs比例,從而減少皮膚過敏性炎癥反應(yīng)[19]。Guo等[22]研究發(fā)現(xiàn),幽門螺旋桿菌中性粒細(xì)胞活化蛋白(helicobacter pylori neutrophil activating protein,HP-NAP)治療成功緩解了特應(yīng)性皮炎癥狀,HP-NAP 治療后淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減少,IgE 和 IL-4 分泌明顯減弱, 此外,HP-NAP 顯著下調(diào)耳部皮損組織中IL-1β、IL-5、IL-6 和 TNF-α等炎性細(xì)胞因子表達(dá)。

2.5Hp與花斑癬 花斑癬(pityriasis versicolor,PV)是由馬拉色菌引起的皮膚非炎癥性淺表真菌感染,個(gè)體易患花斑癬的風(fēng)險(xiǎn)因素包括潮濕環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)不良和免疫抑制、使用糖皮質(zhì)激素等[23]。Hp感染與黏膜炎癥有關(guān),后者由于胃黏膜中單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞侵入產(chǎn)生。此外,CagA 易位到胃上皮細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致包括TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10 和 IL-17表達(dá)升高[24]。Hp感染引起的免疫失調(diào)會(huì)改變皮膚微環(huán)境,并可能導(dǎo)致花斑癬反復(fù)發(fā)作。該研究發(fā)現(xiàn),花斑癬患者HpIgG 和 UBT 陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組。此外,與對(duì)照組相比,花斑癬患者出現(xiàn)消化不良的情況增多,對(duì)此可以推測(cè),既往Hp感染引起的急性和慢性炎癥可能導(dǎo)致花斑癬傾向,Hp可能是花斑癬的新觸發(fā)因素[23]。

2.6Hp與尋常型天皰瘡 尋常型天皰瘡是一種自身免疫性疾病,其臨床特征是皮膚和黏膜表面出現(xiàn)水皰,在 2015 年底首次報(bào)道與Hp相關(guān)[25]。有研究[25]比較了82例新診斷且未治療的尋常型天皰瘡患者、36例既往診斷患有相同疾病并接受免疫抑制藥治療的受試者,以及131例健康對(duì)照者中各種病原血清陽(yáng)性率,包括糞類圓線蟲、Hp、剛地弓形蟲等,提示未經(jīng)治療的尋常型天皰瘡患者的Hp和糞類圓線蟲陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組。

2.7Hp與瘙癢癥及結(jié)節(jié)性癢疹 瘙癢是許多疾病極為常見且令人沮喪的癥狀,多項(xiàng)研究認(rèn)為是皮膚、神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果[25]。Shiotani等[26]觀察了 29 例皮膚瘙癢癥患者,抗Hp治療后有62%的患者瘙癢部分得到緩解;Sakurane 等[27]在較小的隊(duì)列中取得了相似的結(jié)果(58%),但數(shù)據(jù)樣本有限而無法得出明確結(jié)論。

結(jié)節(jié)性癢疹常伴有嚴(yán)重的慢性瘙癢,表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié),通常位于四肢伸側(cè),表面常有劇烈瘙癢引起的皮膚擦傷。無論病因是什么,結(jié)節(jié)性癢疹是與瘙癢致敏相關(guān)的自主性疾病[28]。有研究[25]通過對(duì) 42 例患者研究提出了Hp感染與結(jié)節(jié)性癢疹的相關(guān)性,其中 40 例患者的Hp感染呈陽(yáng)性,且39 例受試者Hp根除后皮膚癥狀和體征得到顯著改善。

2.8Hp與斑禿 斑禿(alopecia areata,AA) 是一種復(fù)雜的自身免疫相關(guān)疾病,表現(xiàn)為界限分明的圓形無瘢痕脫發(fā),可出現(xiàn)在任何年齡[29]。 斑禿可與全身和精神疾病有關(guān),最近一項(xiàng)針對(duì)伊朗人群的病例對(duì)照研究顯示,53.1%患者和對(duì)照組中有27例33.3%個(gè)體 UBT 陽(yáng)性,因此,提出了Hp在斑禿的病理生理學(xué)中扮演重要角色[25]。

2.9Hp與白癜風(fēng) 白癜風(fēng)是一種獲得性功能性黑素細(xì)胞缺失導(dǎo)致的局限性色素脫失斑[30]。關(guān)于Hp與白癜風(fēng)的可能聯(lián)系,Doan等[31]比較了 68 例白癜風(fēng)患者和 65 例休止期脫發(fā)患者 UBT、HpIgG 和 CagA 陽(yáng)性率,白癜風(fēng)患者陽(yáng)性率更高。此外,消化不良在白癜風(fēng)患者中也更常見。 但未發(fā)現(xiàn)Hp感染與白癜風(fēng)活動(dòng)評(píng)分或白癜風(fēng)類型之間的相關(guān)性。

3 結(jié)語

總之,Hp感染與皮膚病關(guān)系的研究一直備受研究者關(guān)注,國(guó)內(nèi)外報(bào)道也比較普遍,但尚沒有比較明確的結(jié)論,且多數(shù)證據(jù)是根據(jù)對(duì)Hp感染率的調(diào)查和根除Hp治療效果的小樣本量的對(duì)照研究。Hp檢出率增加在各個(gè)疾病中可能的機(jī)制,是致病作用還是因?yàn)闄C(jī)體易感性增加的伴隨現(xiàn)象,需要大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)以及Meta分析等研究來進(jìn)行評(píng)估。通過大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)根治Hp可以顯著改善疾病癥狀,表明Hp在該疾病的發(fā)生中發(fā)揮著致病性作用而非伴隨現(xiàn)象。此外研究Hp毒力因子對(duì)胃腸道上皮以外的細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞、免疫相關(guān)細(xì)胞的影響,對(duì)于深入探討Hp感染與皮膚病相關(guān)性機(jī)制也非常必要。