程海星,張道軍,郝飛

惡性腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展與免疫抑制有關(guān),腫瘤細(xì)胞通過(guò)不同的機(jī)制逃避免疫監(jiān)測(cè),包括激活抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoints)通路。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICIs)的研發(fā)成功是腫瘤免疫治療的里程碑事件,2013年Nature雜志將其評(píng)為十大科學(xué)的發(fā)現(xiàn)之首[1]。ICIs通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能來(lái)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞,在多種惡性腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著的臨床療效,成為腫瘤治療學(xué)重要的手段[2]。

常見(jiàn)的ICIs包括程序性死亡-1/配體-1 (speci-fically programmed cell death 1,PD-1/PD-1 ligand inhibitors,PD-L1)抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4 (CTLA-4)抑制劑兩大類。目前FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑派姆單抗(pembrolizumab)、 納武利尤單抗(nivolumab)、西米普利單抗(libtayo)三種,PD-L1抑制劑有阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)和阿維魯單抗(avelumab),CTLA-4抑制劑有伊匹單抗(ipilimumab)。目前應(yīng)用于黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤腎癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等,且逐漸從晚期三線向一線、輔助治療推進(jìn),將來(lái)會(huì)有更多的患者選擇免疫治療。

腫瘤免疫治療后導(dǎo)致的與治療相關(guān)的自身免疫和自身炎癥現(xiàn)象,稱為免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,irAEs)[3-6]。ircAEs的發(fā)生機(jī)制尚不清楚, 一般與免疫檢查點(diǎn)在維持免疫穩(wěn)態(tài)中的作用有關(guān), 目前認(rèn)為可能與正常組織和腫瘤細(xì)胞存在同源抗原/表位、產(chǎn)生自身抗體、直接結(jié)合正常細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子激活補(bǔ)體以及炎癥因子的水平增加有關(guān),例如Th17和其他類型的細(xì)胞[7]。irAEs在臨床上比較常見(jiàn),可影響多個(gè)器官,包括甲狀腺、肺、胃腸系統(tǒng)、肝臟、眼睛和胰腺等。大多數(shù)irAEs比較輕微,如果得到及時(shí)充分的治療,在2周內(nèi)可逆轉(zhuǎn),如果發(fā)生了嚴(yán)重的irAEs,可能需要永久停止。其中免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)(immune-related cutaneous adverse events,ircAEs)最常見(jiàn)且通常于治療后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn),也有在治療結(jié)束后出現(xiàn)的報(bào)道[8]。接受CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者分別有90%和70%出現(xiàn)ircAEs,接受聯(lián)合治療的患者中幾乎所有病均出現(xiàn)ircAEs[9]。ircAEs包括斑丘疹、白癜風(fēng)和苔蘚樣皮炎等,其他較少見(jiàn)的包括大皰性皮膚病和銀屑病樣皮炎等,嚴(yán)重者包括伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)、Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)等。筆者對(duì)ircAEs及相應(yīng)處理的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納與分析,現(xiàn)綜述如下。

1 一般ircAEs

1.1斑丘疹 斑丘疹是最常見(jiàn)的ircAEs。在接受抗PD-1單藥治療的患者中高達(dá)15%,在接受抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1聯(lián)合治療的患者中發(fā)生率高達(dá)25%[10]。皮損通常在治療3～6周后出現(xiàn),呈劑量依賴性,并且隨著在每個(gè)治療周期增加而加重[11]?；颊呖沙霈F(xiàn)非特異性麻疹樣可消退的紅斑和丘疹,主要發(fā)生在軀干和四肢,面部很少受累。自覺(jué)瘙癢,與抗生素引起的麻疹型藥疹相似,外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可以增加[12]。皮疹大多有自限性(1 級(jí)或 2 級(jí),覆蓋不到30%的體表面積),但也可成為更高級(jí)別反應(yīng)的首發(fā)皮損,并發(fā)展成苔蘚樣皮炎、銀屑病、大皰性類天皰瘡或 DRESS等[13]。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀發(fā)展,當(dāng)發(fā)生可能危及生命的皮膚反應(yīng)(水皰、尼氏征、黏膜潰瘍、相關(guān)發(fā)熱、皮膚疼痛等)時(shí),必要時(shí)需停止免疫治療[14]。

對(duì)于斑丘疹的早期識(shí)別和治療是繼續(xù)有效劑量腫瘤治療的必要條件,斑丘疹可持續(xù)持久且消退緩慢,大多數(shù)患者可在3～10周內(nèi)得到緩解,因此對(duì)于不典型的、持續(xù)反復(fù)的斑丘疹,需進(jìn)行皮膚活檢。

1.2苔蘚樣皮炎 苔蘚樣皮炎是接受抗PD-1治療的患者中特征最明顯的ircAEs,約20%的患者發(fā)生[15]。這種皮疹往往晚于斑丘疹,平均發(fā)病于治療后第6～12周。臨床表現(xiàn)差異顯著,可表現(xiàn)為多角形、紫紅色丘疹和Wickham′s紋等典型的扁平苔蘚表現(xiàn),也可呈肥厚性斑塊,表面有白色鱗屑。病變通常位于胸部和背部,但也可累及四肢、掌跖、黏膜(生殖器和口腔)和指甲[16]。

病理表現(xiàn)為苔蘚樣界面皮炎,在真皮上層有顯著的T 細(xì)胞浸潤(rùn)帶,以CD4+/CD8+T細(xì)胞混合存在或主要為CD4+T細(xì)胞。部分基底層被破壞,與散在的凋亡基底角質(zhì)細(xì)胞形成、海綿狀變化和表皮嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)[17]。

通常外用糖皮質(zhì)激素即可有效,必要時(shí)可以給予系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素、光療或維甲酸類藥物等治療,一般不需要停用原有的抗腫瘤藥[17]。

1.3大皰性類天皰瘡 大皰性類天皰瘡(BP)是一種少見(jiàn)的自身免疫性疾病,ICIs治療可引起免疫相關(guān)的BP,或者可使之前存在的BP加重。在一項(xiàng)回顧性分析中,1%的患者在接受PD-1或PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)BP[18];一項(xiàng)失衡性分析[19]發(fā)現(xiàn),使用PD-1抑制劑派姆單抗和尼烏魯單抗治療的患者出現(xiàn)BP的報(bào)告比較多。此類表現(xiàn)常在用藥后很快或數(shù)月后發(fā)生,平均治療后14周發(fā)病。常出現(xiàn)瘙癢和非特異性斑丘疹,隨后出現(xiàn)緊張性水皰。軀干和四肢常受累,但黏模很少受累[20]?？赏ㄟ^(guò)皮膚病理組織學(xué)和直接免疫熒光(DIF)確診。在組織學(xué)上可以看到表皮下的裂解,DIF可以識(shí)別出沿著真皮表皮交界處的特征性免疫球蛋白G(IgG)和C3沉積物?？笲P180及230抗體可陽(yáng)性,BP180被確定為接受基于PD-1 CPI治療的非中心細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的ircAE預(yù)測(cè)因子[20],有助于了解疾病的嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)[21]。出現(xiàn)BP的患者大部分需要停用ICIs,治療上可使用局部或全身糖皮質(zhì)激素。也有文獻(xiàn)報(bào)道使用利妥昔單抗和奧馬珠單抗[20]。

1.4銀屑病樣皮損 在ICIs治療過(guò)程中可出現(xiàn)銀屑病病情加重或新發(fā)銀屑病,特別見(jiàn)于用PD-1/PD-L1抑制劑治療黑素瘤的患者[21]。通常用藥后數(shù)天至數(shù)月發(fā)生,平均發(fā)病3周,常見(jiàn)為斑塊型,也可出現(xiàn)點(diǎn)滴型、掌跖銀屑病或掌跖膿皰病[22]。ICIs引起銀屑病的病理機(jī)制可能與PD-1軸下調(diào)T輔助細(xì)胞1(Th1)/Th17信號(hào)通路有關(guān)。PD-1抑制劑可促進(jìn)Th17淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá),干擾素和腫瘤壞死因子以及IL-2、IL-6和IL-17水平的升高[23]。這種情況下可以繼續(xù)應(yīng)用免疫療法的同時(shí),根據(jù)病情輕重選擇外用糖皮質(zhì)激素、光療、口服阿維A、系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等[24]。

1.5瘙癢 瘙癢是ICIs中最常見(jiàn)的不良事件之一,可對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。14%～47%接受CPI治療的患者發(fā)生瘙癢,1%～3%的患者瘙癢嚴(yán)重。皮疹可有可無(wú),常見(jiàn)的部位是軀干和四肢,頭部和頸部很少累及[25]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南和中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南將瘙癢分為3 級(jí),均推薦最有效的預(yù)防措施包括適當(dāng)?shù)那鍧嵑褪褂帽駝26]。

1.6白癜風(fēng) 白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的ircAEs,其發(fā)生機(jī)制是表皮中黑素細(xì)胞的破壞。在黑素瘤的治療中,11%的抗CTLA-4的患者、25%的抗PD-1的患者可出現(xiàn)白癜風(fēng)[27]。白癜風(fēng)的發(fā)生從炎癥階段開(kāi)始,發(fā)病中位時(shí)間為31周,它可能與劑量無(wú)關(guān)[28]。通常對(duì)稱分布,以曝光部位如面部、手背、前臂和頸部等為主,反應(yīng)與經(jīng)典的白癜風(fēng)在發(fā)病機(jī)制上有所不同。 在組織學(xué)上研究發(fā)現(xiàn),CPI誘導(dǎo)的白癜風(fēng)CD8+T淋巴細(xì)胞過(guò)表達(dá)C-X-C趨化因子受體3,這一點(diǎn)與經(jīng)典的白癜風(fēng)發(fā)病有差異[29]。

白癜風(fēng)在停止ICIs治療后可持續(xù)存在[29],這支持免疫治療相關(guān)的白癜風(fēng)可能與黑素瘤細(xì)胞和正常黑素細(xì)胞共有的抗原交叉反應(yīng)理論。ICIs如派姆單抗和納武利尤單抗等治療晚期黑素瘤患者,發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)的發(fā)生提示黑素瘤療效好[30]。

1.7其他少見(jiàn)皮損 還有個(gè)案報(bào)道少見(jiàn)的、不嚴(yán)重的ircAEs,包括蕁麻疹樣皮炎、光敏反應(yīng)、皮肌炎、脂膜炎和狼瘡樣反應(yīng)等[31];有報(bào)道[32]顯示,伊匹單抗能夠誘導(dǎo) Sweet′s 綜合征;PD-1單抗也能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞皮膚病和結(jié)節(jié)性紅斑[33];Wu等[34]描述了3例ICIs所致的環(huán)形肉芽腫,在組織學(xué)上顯示壞死組織及柵欄狀組織細(xì)胞肉芽腫伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);有報(bào)道[22]接受抗PD1/PD-L1治療的晚期惡性腫瘤患者出現(xiàn)肉芽腫性皮炎,并推測(cè),由于ICIs阻斷CD4+Th1細(xì)胞的抑制信號(hào),導(dǎo)致T細(xì)胞活化和增殖,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集和活化,導(dǎo)致肉芽腫形成。

2 危及生命的ircAE

ICIs可發(fā)生危及生命的皮膚藥物反應(yīng)如DRESS、SJS和TEN。DRESS最初表現(xiàn)為廣泛的麻疹樣皮疹,伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、發(fā)燒,并累及皮膚和血液以外的器官,包括肝、腎、肺和淋巴結(jié)等[35]。TEN表現(xiàn)為黏膜受累,暗紅斑和水皰,全層表皮壞死。病理顯示為角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡,真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和表皮分離,真表皮交界處及病灶處皮下有CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死角質(zhì)形成細(xì)胞。免疫組織化學(xué)顯示浸潤(rùn)的T細(xì)胞為CD8+T細(xì)胞且表達(dá)PD-1[36]。研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)檢測(cè)患者皮損組織發(fā)現(xiàn)Fas配體、炎癥性趨化因子(如CXCL9、CXCL10、CXCL11)、細(xì)胞毒性介質(zhì)(如穿孔素1和顆粒酶B)以及促凋亡分子等上調(diào)[37-38]。這些表現(xiàn)通常是可逆的,需要停止免疫治療和全身治療。SJS的病死率為10%,TEN則高達(dá)50%。

3 毛發(fā)和甲損害

CTLA-4和PD-1抑制劑治療可出現(xiàn)脫發(fā)。發(fā)病率約1%～2%[39],治療開(kāi)始后3～6個(gè)月發(fā)生。組織病理與特發(fā)性斑禿一致,NCI-CTCAE將脫發(fā)分級(jí)為:1級(jí),脫發(fā)低于正常50%(遠(yuǎn)處不明顯),2級(jí)脫發(fā)為正常50%或以上(較為明顯,需要戴假發(fā))。甲的變化很少見(jiàn),也有少數(shù)病例出現(xiàn)甲營(yíng)養(yǎng)不良伴有甲裂或近端甲裂。指甲的變化很可能是銀屑病性或苔蘚樣的繼發(fā)改變。

4 口腔病變

口腔苔蘚樣變可以單獨(dú)出現(xiàn),也可伴有皮膚、指甲或生殖器苔蘚樣病變。在體格檢查中,最常見(jiàn)的表現(xiàn)為Wickham′s紋,斑塊樣、潰瘍性、萎縮性和紅斑病變也可以出現(xiàn)。組織學(xué)上可見(jiàn)T細(xì)胞浸潤(rùn)[40]。與口干癥相似,這些病變大多為低級(jí)別和自限性病變。盡管通常不需要停止治療,但口腔苔蘚樣變存在惡性轉(zhuǎn)化的可能已被證實(shí),雖然在抗 PD-1/PD-L1 治療中苔蘚樣反應(yīng)是否會(huì)惡性轉(zhuǎn)化尚不清楚,但需告知患者應(yīng)定期進(jìn)行系統(tǒng)的口腔檢查。

5 小結(jié)

ICIs是治療惡性腫瘤的突破,隨著免疫治療日益成熟,irAEs發(fā)生幾率將愈來(lái)愈多,ircAEs將成為免疫治療期間最常見(jiàn)的不良事件之一。NCCN、 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology, ESMO)和CSCO有irAEs管理的臨床指南[2]。發(fā)生皮膚不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史,包括皮疹嚴(yán)重程度、合并癥、伴隨用藥;查體需要包括全身皮膚檢查,皮疹形態(tài)、皮疹的面積,黏膜是否受累。確診ircAEs時(shí),需除外其他皮膚問(wèn)題,如感染、其他藥物作用、其他系統(tǒng)性疾病、原發(fā)皮膚疾病等。由于其特殊的發(fā)病機(jī)制,處理也有所不同,雖然發(fā)生率高,但多數(shù)為輕度的皮膚不良反應(yīng),只有極少數(shù)會(huì)危及生命。為了限制免疫檢查點(diǎn)抑制劑的劑量減量或治療中斷,并防止對(duì)患者生活質(zhì)量造成不良影響,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)早期識(shí)別,尤其是對(duì)皮損形態(tài)的識(shí)別,處理嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng),使ICIs治療更加安全。