黎秋江,李妮虹,彭一凡,曾躍勤

皮膚是人體最外層的器官,它不僅可以保護(hù)人體免受外界刺激如毒素、紫外線和微生物等環(huán)境應(yīng)激的影響,還可以防止機(jī)體脫水[1]。皮膚主要由表皮、真皮、脂肪組織或皮下組織三個(gè)部分構(gòu)成,其中表皮主要由角質(zhì)形成細(xì)胞組成,并具有一個(gè)完整的樹(shù)突狀抗原呈遞細(xì)胞群——朗格漢斯細(xì)胞 (LC);真皮主要由具有血管的膠原結(jié)締組織組成,其中也包含許多其他細(xì)胞類型如免疫細(xì)胞,以及幾個(gè)相關(guān)的附屬物如毛囊、汗腺和皮脂腺[2]。腺苷在體內(nèi)是一種有多種衍生物的細(xì)胞代謝物,具有廣泛的生理作用,其作為一種普遍存在的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑,主要功能是在病理和應(yīng)激條件下維持細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)[1, 3]。腺苷通過(guò)與四種跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)——腺苷受體(ARs)相互作用而發(fā)揮其功能,腺苷受體可分為A1、A2A、A2B和A3亞型[1, 3-4]。A1 和 A3 亞型與 Gi 蛋白偶聯(lián),對(duì)腺苷酸環(huán)化酶 (AC) 的活性具有抑制作用,而 A2A和A2B亞型與 Gs 蛋白偶聯(lián),對(duì)AC具有刺激作用,腺苷受體可以通過(guò)對(duì)AC的活性調(diào)節(jié)從而調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷 (cAMP)水平[3-5]。腺苷A2A受體在皮膚中發(fā)揮著重要作用,例如在正常的皮膚傷口愈合過(guò)程中,傷口處皮膚會(huì)經(jīng)過(guò)止血、炎癥、增殖、成熟或重塑四個(gè)重疊但不同的階段,許多細(xì)胞參與其中并相互作用[4],而 A2A受體在參與傷口愈合的大多數(shù)細(xì)胞類型上表達(dá),包括巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞等[6-7],并能通過(guò)以促進(jìn)血管生成、膠原纖維合成等方式促進(jìn)傷口的愈合[8-9]。鑒于A2A受體與皮膚功能有密切關(guān)系,下面簡(jiǎn)要綜述A2A受體與皮膚中一些細(xì)胞的功能作用。

1 角質(zhì)形成細(xì)胞

角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮的主要組成細(xì)胞,并且表達(dá)A2A受體[2, 10-11]。在角質(zhì)形成細(xì)胞中,A2A受體的激活與其增殖有關(guān)[12]。Andres等[10]的實(shí)驗(yàn)表明,A2A受體參與了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖反應(yīng),A2A受體的激活可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖,這種促進(jìn)作用依賴于p38而不依賴于cAMP。通過(guò)對(duì)p38-絲裂原活化蛋白激酶的激活,選擇性A2A激動(dòng)劑 CGS-21680 對(duì)A2A 受體的選擇性激活誘導(dǎo)了角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖[10]。角質(zhì)形成細(xì)胞被認(rèn)為是表皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子的主要來(lái)源[11],可組成型分泌或被誘導(dǎo)釋放出多種細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10、IL-18 和腫瘤壞死因子 (TNF)等[13]。在皮膚非炎癥情況下,其組成型合成趨化因子配體(CCL)27 (CTACK)——一種主要的趨化因子,可將趨化因子受體(CCR)10+T 細(xì)胞吸引到皮膚中以進(jìn)行免疫監(jiān)視[2];在皮膚炎癥情況下,在TNF-α、干擾素(IFN)-γ、TNF、IL-17、IL-22等細(xì)胞因子的刺激下,角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-6、CCL20、趨化因子(CXCL)9、CXCL10、CXCL11等細(xì)胞因子表達(dá)顯著增加,促進(jìn)中性粒細(xì)胞、Th1 細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集[2, 13-14]。銀屑病是一種炎癥性皮膚病,其特點(diǎn)是角質(zhì)形成細(xì)胞不成熟,角化發(fā)育不完全,導(dǎo)致表皮明顯增厚,并出現(xiàn)細(xì)長(zhǎng)的網(wǎng)狀脊。在銀屑病中一種A2A受體激動(dòng)劑(PDRN)的使用降低了用 TNF-α刺激角質(zhì)形成細(xì)胞后 IL-6 的mRNA 表達(dá),表明PDRN具有抗炎作用,而此作用與人角質(zhì)形成細(xì)胞的A2A受體激活阻斷核因子(NF)-κB和促進(jìn)Wnt-1/β-Catenin信號(hào)通路有關(guān)[14]。Grandjean-Laquerriere等[11]研究表明,在人角質(zhì)形成細(xì)胞中cAMP的升高能在蛋白質(zhì)和mRNA水平上減少促炎細(xì)胞因子如TNF-α的產(chǎn)生,并在轉(zhuǎn)錄水平上增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子IL-10。這提示A2A受體的激活能減少角質(zhì)形成細(xì)胞在炎癥刺激下炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生與分泌。

2 成纖維細(xì)胞

成纖維細(xì)胞是皮膚真皮層主要的組成細(xì)胞,它能合成多種膠原纖維及細(xì)胞外基質(zhì),并分泌多種酶。A2A受體對(duì)成纖維細(xì)胞的膠原合成具有調(diào)節(jié)作用,當(dāng)其受到刺激時(shí)可促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白(Col1 和 Col3)的合成[9]。這種調(diào)節(jié)過(guò)程涉及 cAMP/PKA/p38-MAPK/Akt 通路:當(dāng)A2A受體激活時(shí),可激活與之偶聯(lián)的Gs蛋白,并因此激活腺苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP增加,而cAMP 的升高會(huì)激活下游靶標(biāo),例如蛋白激酶 A 和由cAMP蛋白1/ 2激活的交換因子,從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的活化和膠原蛋白合成增加[15-16]。此外,A2A受體激活經(jīng)典和非經(jīng)典 Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)可促進(jìn)Col3的合成,但對(duì)于Col1的合成卻無(wú)此作用[9, 15]。A2A受體受到腺苷作用時(shí)還可刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生,例如 IL-13 和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子,而這些因子能夠進(jìn)一步放大膠原蛋白的產(chǎn)生[17]。這些提示A2A受體與皮膚纖維化疾病有密切聯(lián)系。Chan 等[18]的研究證實(shí),腺苷A2A受體通過(guò)促進(jìn)組織基質(zhì)和促纖維化介質(zhì)的產(chǎn)生,在真皮纖維化疾病(如硬皮病)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。Perez-Aso等[19]的研究發(fā)現(xiàn),A2A受體的藥理學(xué)阻斷通過(guò)阻止過(guò)多的肌成纖維細(xì)胞和血管生成增加并改善膠原排列和 Col1∶Col3 比率來(lái)減少瘢痕大小并防止功能失調(diào)的基質(zhì)重塑,從而增加瘢痕的強(qiáng)度并防止纖維化的進(jìn)展。在腺苷水平升高的情況下,腺苷通過(guò) A2A 受體激活能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的存活及增殖,并顯著抑制其凋亡,而這些作用可以通過(guò)拮抗 A2A 受體被阻斷,這表明A2A 受體還可介導(dǎo)成纖維細(xì)胞的促增殖和抗凋亡作用[20]。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞

在皮膚損傷中,血管的生成對(duì)于損傷處的修復(fù)有著重要作用,而A2A受體在其中也發(fā)揮著作用。血管的生成受許多促血管生成因子的調(diào)節(jié),例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,在眾多生長(zhǎng)因子中,VEGF 是最有效的血管生成刺激物[8]。A2A受體受到刺激能誘導(dǎo)多數(shù)細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)產(chǎn)生VEGF[7]。A2A受體的激活能通過(guò)以刺激血管生成、從現(xiàn)有血管中萌生新血管,以及增加內(nèi)皮前體的招募和新血管形成的方式促進(jìn)肉芽組織和滋養(yǎng)肉芽組織的血管網(wǎng)絡(luò)的形成[21-22]。腺苷和 A2A 激動(dòng)劑還可以通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌的抗血管生成因子血小板反應(yīng)蛋白-1來(lái)促進(jìn)體外血管生成[6]。此外,血管通透性的高低可能與A2A受體的表達(dá)情況有關(guān)[23]。另外,有資料顯示[24],在缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HDMECs)凋亡中,A2A受體的激活對(duì)細(xì)胞存活有害,可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡,這種作用可能與A2A受體的激活抑制了 NDRG3-Raf-ERK 通路的保護(hù)作用有關(guān)。這提示在皮膚受到損傷時(shí),A2A受體的激活不利于血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活。

4 免疫細(xì)胞

在健康人體皮膚中,存在著少量的免疫細(xì)胞,在未受到刺激或損傷時(shí),它們起著對(duì)皮膚的免疫監(jiān)視作用;而當(dāng)皮膚受到刺激或損傷時(shí),它們可以通過(guò)引起并參與炎癥反應(yīng)來(lái)減少刺激對(duì)皮膚造成的影響、促進(jìn)皮膚的修復(fù)。A2A受體在免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮作用。A2A受體激活可改善移植的預(yù)后,通過(guò)使用特異性激動(dòng)劑激活A(yù)2A受體,可提高皮膚移植物移植的存活率[25]。Sevigny 等[26]結(jié)果表明,A2A受體激動(dòng)劑在體外通過(guò)作用于 T 淋巴細(xì)胞和 APC 來(lái)減弱同種異體識(shí)別,并可以誘導(dǎo)外周 T 細(xì)胞耐受,延緩體內(nèi)的急性排斥反應(yīng),從而提高移植物存活率。Lappas 等[27]的研究表明,ATL146e選擇性激活 A2A受體可有效防止急性移植物抗宿主病(GVHD),這種作用是通過(guò)抑制供體 T 細(xì)胞活化和遷移到靶器官引起的,也可能與誘導(dǎo)抗炎、耐受誘導(dǎo)環(huán)境有關(guān),只有當(dāng)抗原刺激發(fā)生在cAMP 升高時(shí),cAMP的升高才會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞的長(zhǎng)期低反應(yīng)性。A2A受體受到刺激可阻斷幼稚 CD4+T 細(xì)胞和Th1、Th2 細(xì)胞中 IL-4 和 IFN-α的產(chǎn)生,在維持 T 濾泡輔助細(xì)胞/T 濾泡調(diào)節(jié)細(xì)胞比率方面發(fā)揮作用[3]。A2A 受體的激活會(huì)抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的氧化爆發(fā)、脫顆粒以及細(xì)胞因子和趨化因子的釋放,例如TNF-α、CCL3、CCL4等,導(dǎo)致免疫細(xì)胞的低效參與炎癥部位[3, 6]。A2A受體的激活阻斷了NF-κB核易位并促進(jìn)Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),NF-κB 信號(hào)通路的激活可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子(如 TNF-α、IL-6、IL-1β 和 HMGB-1)的轉(zhuǎn)錄[28];而Wnt/β-catenin 通路的激活可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá),特別是 IL-2 和 IL-10 的表達(dá),它們分別是促炎和抗炎細(xì)胞因子[14]。A2A受體激動(dòng)劑PDRN的抗炎作用與Wnt/β-catenin 信號(hào)激活有關(guān),并且Wnt/β-catenin信號(hào)被認(rèn)為可以正向調(diào)節(jié)銀屑病的炎癥反應(yīng)[14]。這些資料表明,作用于免疫細(xì)胞的A2A受體可以產(chǎn)生抗炎效果。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著人們生活水平不斷提高,人們對(duì)于皮膚的重視程度也在不斷增強(qiáng)。由于A2A受體在皮膚中不同細(xì)胞上具有不同的作用,如抗炎、增加膠原纖維的合成、促進(jìn)血管生成等,使得其在應(yīng)用上具有很大的空間。目前已經(jīng)有選擇性A2A受體激動(dòng)劑如PDRN用于銀屑病的治療,通過(guò)減少炎癥、促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞成熟從而減少銀屑病癥狀。相信以后針對(duì)皮膚細(xì)胞A2A受體進(jìn)行的藥物、護(hù)膚品研發(fā)是一個(gè)有前景的方向。