王帆競,林逸軒,趙進東,申國明,方朝暉,4

1.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031; 2.安徽省中醫(yī)藥科學院糖尿病研究所,安徽 合肥 230031;3.安徽中醫(yī)藥大學,安徽 合肥 230031; 4.新安醫(yī)學教育部重點實驗室,安徽 合肥 230031

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)估計,至2045年全球約有7億糖尿病患者,中國作為全球糖尿病基數(shù)最大的國家,有30%～50%糖尿病患者因病情遷延而面臨并發(fā)糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)的風險[1]。DKD是指由糖尿病引起的腎臟損害,特征是持續(xù)性微量白蛋白尿、腎小球硬化伴低腎小球濾過率[2-3]。中醫(yī)對DKD的記載可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“消癉”及“消渴病”繼發(fā)的“水腫”“尿濁”“關格”“腎勞”等[4]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出:“五臟柔弱者,善病消癉”,指出五臟虛弱是消渴腎病的發(fā)病基礎[5],而DKD是多個臟腑功能失調(diào)所致,體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀。中醫(yī)藥在改善DKD患者的臨床癥狀、保護腎功能、降低炎癥內(nèi)環(huán)境、延緩疾病進展方面具有獨特優(yōu)勢[6-8]?，F(xiàn)將近年來中醫(yī)藥治療DKD的臨床研究進展綜述如下。

1 病因病機

DKD的病因多為先天稟賦不足、飲食不節(jié)、勞欲過度、情志失調(diào)或感受六淫、邪毒內(nèi)侵,屬本虛標實之證,本虛以脾腎虛衰為主;標實有氣滯、痰濁、瘀血、毒邪之分[9]。腎為先天之本,主水,腎陽對水液有蒸騰氣化作用;脾為后天之本,行水,為氣血生化之源。現(xiàn)代中醫(yī)理論認為,DKD的核心病機為虛、濁、瘀互結,絡虛且有瘀[10]。國醫(yī)大師呂仁和教授提出“微型癥瘕”理論[4],重視DKD“癥瘕致病、虛實相因”的病機[11]。王江俠等[12]分析,DKD主要中醫(yī)證候為氣虛血瘀證和腎虛血瘀證[12],多從脾、腎、熱、瘀、濁論治[13]。

2 中醫(yī)藥治療

當前國內(nèi)外針對DKD的西醫(yī)診治主要以降壓、降糖、調(diào)脂、抗感染為主,僅能延緩部分早期DKD進展而無法有效逆轉(zhuǎn)[14]。中醫(yī)視角下,DKD早期常見氣陰兩虛,氣虛則運血無力,陰虛則血行艱澀,血行不暢而瘀阻經(jīng)脈致瘀血[15]。其臨床治則以扶正祛邪,恢復機體平衡為要,以益氣養(yǎng)陰、活血通絡為主,輔以化痰、祛濕、解毒等中藥,標本兼顧,通過調(diào)節(jié)代謝、抗氧化、抗炎、抗纖維化和足細胞保護作用等機制,對疾病進行多靶點調(diào)控治療[16-19]。

2.1 方劑治療方劑可分為經(jīng)方和驗方。經(jīng)方之名,早在《漢書·藝文志》中就出現(xiàn),當時經(jīng)方已有十八家之多。東漢張仲景繼承了十八家中《湯液經(jīng)法》的經(jīng)方,以“六經(jīng)辨證”為綱,編撰臨床著作《傷寒雜病論》,后人奉之為“醫(yī)門之圭臬,醫(yī)家之圣書”,確立了“辨證論治”原則[16],《傷寒論》和《金匱要略》中所運用的經(jīng)方共269首。方劑是中醫(yī)臨床的重要組成部分,徐大椿提出的“用藥如用兵論”,《神農(nóng)本草經(jīng)》提出的“七情和合”“君臣佐使”[20],均為方劑配伍的法則。經(jīng)方大家胡希恕先生提出“方證對應”“方證病機對應”亦為后世辨證論治的一種思維模式[21]。

2.1.1 經(jīng)方張仲景的《傷寒雜病論》是醫(yī)學史上第一部經(jīng)驗總結性的臨床醫(yī)學著作,書中的真武湯、金匱腎氣丸、五苓散、豬苓湯、當歸芍藥散等經(jīng)方都具方證相應、組方嚴謹、藥專力宏等特點。

真武湯由附子、白術、生姜、茯苓、芍藥組成,是治療脾腎陽虛、水濕泛濫的經(jīng)典方,真武湯可降低血糖水平和尿蛋白含量,減輕腎功能損傷[22]。金匱腎氣丸由干地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、牡丹皮、附子、桂枝、牛膝、鹽車前子組成,有溫補腎陽之功效,可調(diào)節(jié)血糖水平,對肝功能損傷較小,其安全性高于單純西醫(yī)治療[22]。五苓散由豬苓、茯苓、白術、澤瀉及桂枝組成,是治療陽不化氣、水濕內(nèi)停的經(jīng)典方劑[23]。韋婷婷等[24]采用對照組口服羅格列酮,試驗組加用五苓散的方法治療DKD,試驗組有效率為94.1%,明顯高于對照組的76.5%[24]。豬苓湯由豬苓、茯苓、澤瀉、阿膠與滑石組成,利水兼清熱養(yǎng)陰,可降低尿蛋白,促進腎臟功能恢復。當歸芍藥散由當歸、芍藥、茯苓、白術、川芎、澤瀉組成,有健脾利濕、養(yǎng)血之功效,為婦人安胎藥方[25-26]。血不利則為水、水不利則血不和。研究表明,當歸芍藥散治療DKD可能通過改善微炎癥狀態(tài)保護腎功能,改善血液流變學,延緩DKD進程[27-28]。當歸補血湯是由黃芪和當歸組成的經(jīng)典益氣活血方[29]。傳統(tǒng)中醫(yī)認為,氣為血之帥,氣可生血又可行血;血為氣之母,血可載氣又可養(yǎng)氣。黃芪乃補氣之要藥,補氣可促進血的生化與運行,當歸活血養(yǎng)血,兩者相須為用。網(wǎng)絡拓撲學分析及實驗驗證表明,當歸補血湯可通過調(diào)節(jié)自噬保護高糖刺激性下足細胞的活性[30]。程麗穎等[31]用當歸補血湯加減治療DKD,療效優(yōu)于對照組。吳修紅等[32]發(fā)現(xiàn),當歸補血湯加味可明顯改善DKD患者腎功能,增強免疫功能并減輕炎癥反應?！毒霸廊珪费?“若下消而兼澀者,宜補宜利,以六味地黃丸之類主之?！绷兜攸S湯(丸)組方:熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮,由“三補藥”與“三瀉藥”組成,是治療肝腎陰虛的經(jīng)典方[33-34]。溫脾湯可以持續(xù)改善腎臟病理,包括彌漫性、結節(jié)性和滲出性病變、小動脈空泡化等[35]。

2.1.2 驗方現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)《傷寒論》《金匱要略》《千金要方》等古籍,結合大量的臨床與基礎研究,推出具有代表性的臨床經(jīng)驗方(驗方)。根據(jù)驗方的組方數(shù)量可分為:單藥、藥對、角藥等。

2.1.2.1 單藥黃芪具有健脾益氣,升陽舉陷,利水消腫的作用,補氣以助行血,血行則瘀散,陽盛則陰寒去而血脈通[36-37]?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》言:“血氣不和百病生”,《醫(yī)貫·血證論》言:“血隨乎氣,治血必先理氣”,黃芪可“逐五臟之惡血”,行經(jīng)絡,通血脈,通過補氣以生津、生血、攝血及行滯通痹,常用于脾腎氣虛之證?，F(xiàn)代研究表明,黃芪有降壓、調(diào)脂、促進血液循環(huán)、減少蛋白尿、改善腎小球代謝紊亂等功能[38]。生地黃涼血生血,補腎水真陰,兼清里熱[39],常用于治療陰虛津虧燥熱證。張璇等[40]研究發(fā)現(xiàn),生地黃可以降血糖、降血脂、改善胰島素抵抗、改善微炎癥狀態(tài)、延緩微血管病變、改善微循環(huán)障礙,從而防治DKD。丹參涼血活血,通經(jīng)止痛,可祛瘀熱,瘀祛熱清,則氣血通暢[41]?！侗静輩R言》云:“丹參,善治血分,去滯生新,調(diào)經(jīng)順脈之藥也。”研究表明,丹參可以降低血液黏稠度,擴張血管,抑制血小板聚集和血栓形成,改善微循環(huán),修復受損血管內(nèi)膜,保護和促進腎功能恢復[42]。茯苓,健脾利水滲濕,補益不戀邪,利水不傷正,引濁邪下行,現(xiàn)代藥理研究證明,茯苓可利尿、降脂、減少尿蛋白,改善腎功能[43]。黃芩、黃連等清熱藥則可通過抑制炎癥反應,增強免疫功能,延緩DKD進程[44]。

2.1.2.2 藥對藥對,源于經(jīng)方或驗方,臨床上相對固定的最小單位的中藥配伍,是藥物組成方劑的核心,也是連接單味藥與方劑之間的橋梁,能起到相輔相成、相反相成的作用。姜黃-黃芪源于臨床驗方,姜黃破血行氣,通經(jīng)止痛,黃芪補氣固表利水,氣旺則血行。二藥配伍,扶助正氣,祛瘀活血,聯(lián)合使用可降低用藥量且確有療效。研究表明,姜黃、黃芪單味藥可降低氧化應激,改善炎癥反應及腎臟病理變化,可用于治療早期DKD氣虛血瘀證[45]。黃芪-丹參,一補一泄,相使為伍,益氣與活血并重,氣旺血行,有較好的協(xié)同作用。王小龍等[46]發(fā)現(xiàn),黃芪-丹參配伍有補氣健脾、滋陰生津、利水滲濕、活血化瘀的功效[46]。黃芪-當歸(芪歸)藥對作為補氣生血的經(jīng)典藥對[47],配比為32時,臨床療效較優(yōu)[48]。王單單等[49]發(fā)現(xiàn),芪歸配伍可通過Nod樣受體3、趨化因子配體2、白細胞介素1-β等信號通路改善炎癥反應,進而延緩病程[49]。

2.1.2.3 角藥角藥指以中醫(yī)理論為指導,以辨證論治為前提,利用中藥基本特性,將三味中藥配伍成方的配伍方式。既可單獨成方,也可作為方劑的核心或輔助組成部分,具有“三足鼎立”“互成犄角”之勢,通過相輔相成或相互制約達到協(xié)同增效、增效減毒等作用。豬苓、茯苓、澤瀉共同為利水藥,三藥為經(jīng)方五苓散、豬苓湯之主藥,許桐等[50]發(fā)現(xiàn),三藥配伍可祛除上、中、下三焦水濕,增強利水滲濕功效。梁正宇等[51]研究表明,益母草、地龍、澤瀉三者為伍,可化腎瘀、通腎絡、泄腎濁,互為須使,使水利腫消,腎氣自復。梁正宇等[51]研究表明,熟地黃、當歸、丹參配伍可益陰養(yǎng)血,祛瘀生新,三藥同用,甘溫補虛,辛苦行滯,為治療陰虧血虛證的常用組合。

2.2 中成藥治療余江毅等[52]在《糖尿病腎病病證結合診療指南》中推薦渴絡欣膠囊、黃葵膠囊和腎衰寧膠囊?？式j欣膠囊由黃芪、女貞子、水蛭、大黃、太子參、枸杞子組成,可益氣養(yǎng)陰、活血化瘀,適用于DKD氣陰兩虛兼夾血瘀證,癥見咽干口燥、乏力煩熱、體痛尿濁[53]。渴絡欣膠囊聯(lián)合氯沙坦鉀可以降低血糖水平,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,減輕腎小球內(nèi)皮細胞損傷,保護腎功能,改善血流動力學,促進腎微循環(huán)[54]。黃葵膠囊由黃蜀葵花組成,可清利濕熱,解毒消腫,適用于慢性腎炎之濕熱證[55],癥見浮腫、腰痛、蛋白尿、血尿等。腎衰寧膠囊由丹參、大黃、太子參、黃連、牛膝、半夏(制)、紅花、茯苓、陳皮、甘草組成,可益氣健脾,活血化瘀,通腑泄?jié)?適用于脾失運化,瘀濁阻滯,升降失調(diào)所引起的慢性腎功能不全。蔡旭東等[56]在對照組基礎上加用腎衰寧膠囊,發(fā)現(xiàn)治療組較對照組更能改善C-反應蛋白、同型半胱氨酸水平。丹蛭降糖膠囊是安徽省中醫(yī)院方朝暉教授潛心研制的治療2型糖尿病的有效方劑,由太子參、牡丹皮、生地黃、澤瀉、菟絲子、水蛭組成[57]。研究發(fā)現(xiàn),丹蛭降糖膠囊可降低患者外周血單核細胞趨化蛋白1,核因子κB及轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達水平,抑制炎癥反應,延緩腎損傷[58]。止消溫腎寧方由黃芪、淫羊藿、鬼箭羽、大黃等組成,是呂仁和教授研究出的治療DKD中藥有效方[59]。趙進喜等[60]研究發(fā)現(xiàn),止消溫腎寧方能夠消除蛋白尿,清除自由基,排出體內(nèi)毒素,保護腎功能。

2.3 中藥注射液治療腎康注射液主要由大黃、丹參、紅花和黃芪組成,具有益氣活血、通腑利濕、降逆泄?jié)嶂π61]。郝峻嶺等[62]將320例DKD患者分組,對照組常規(guī)治療,觀察組聯(lián)合腎康注射液治療,結果顯示,觀察組腎功能和炎癥均有所改善,可能與降低血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1、細胞間粘附分子1水平有關。丹紅注射液主要成分為丹參及紅花的提取物,具有活血化瘀、通脈舒絡之功效[63],可調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎抗氧化[64]。丹參注射液、黃芪注射液、舒血寧注射劑等亦為治療DKD的常用藥物[65-66]。

2.4 中醫(yī)外治法外治法,指藥物不經(jīng)過口服而進行治療的方法,主要包括針刺、艾灸、穴位貼敷、中藥足浴、灌腸等。針刺通過十二經(jīng)脈、奇經(jīng)八脈發(fā)揮治療作用[67];艾灸通過灸的方式將光熱刺激轉(zhuǎn)化為物理信號,通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡,調(diào)節(jié)機體免疫功能[68];穴位貼敷是藥物經(jīng)皮吸收發(fā)揮藥理作用,還可通過穴位刺激調(diào)節(jié)內(nèi)分泌[69],協(xié)同增強藥效[70];中藥足浴基于“上病取下,百病治足”的理論基礎,通過藥物熏蒸降低尿蛋白,消除腿部浮腫,緩解腎臟負擔[71];灌腸是將藥液灌入直腸,通過血管直接吸收有效成分入血,見效較快[72-73]。

趙夢等[74]研究顯示,選用腎俞、三陰交、太溪、足三里、陰陵泉和脾俞穴對DKD患者進行針刺治療,可以延緩腎功能惡化進程?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言:“針所不為,灸之所宜?！薄侗静菥V目》曰:“艾,外用灸百病,壯元陽,通經(jīng)脈行氣補血?！崩盥黐75]運用艾灸療法對脾腎陽虛型早期DKD患者進行干預,灸關元、足三里、三陰交穴,以溫補脾腎,壯陽化氣,利水活血化瘀。黃海等[76]將48例早期DKD患者分組,對照組予基礎治療,觀察組加用艾灸治療,結果顯示,艾灸能有效降低早期DKD患者尿蛋白水平,減輕腎臟損傷。金真等[77]采用穴位貼敷治療Ⅳ期DKD患者,發(fā)現(xiàn)可有效緩解其臨床癥狀,降低尿蛋白。黃菊等[78]對陰虛絡阻的早期DKD患者,在常規(guī)治療的基礎上加用足浴處方:麻黃、桂枝、細辛、羌活、茯苓、白術、黃芪、川芎、丹參、黃柏等,發(fā)現(xiàn)可以有效改善中醫(yī)證候積分、血清肌酐、血尿素氮、24小時尿蛋白水平。灌腸法首見于《傷寒論》,張傳富等[79]用糖腎方聯(lián)合灌腸方對Ⅳ期DKD患者進行治療發(fā)現(xiàn),可降低患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1、纖溶酶原激活物抑制劑-1水平,改善血清肌酐、尿白蛋白排泄率、24小時尿蛋白水平。

2.5 中西醫(yī)結合治療中西醫(yī)結合,是將傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥與西醫(yī)西藥的知識體系和治療手段融合起來的一門交叉學科,可以充分發(fā)揮中、西醫(yī)學的各自優(yōu)勢,通過大量的循證依據(jù),獲得一種新的治療路徑[80],發(fā)揚中西醫(yī)結合治療,優(yōu)化集約對慢病的管理是發(fā)展中醫(yī)學科的重要方法[81]。張曦旭等[82]以真武湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療痰瘀互結型DKD,試驗組有效率為91.11%(41/45),高于對照組的75.56%(34/35)(P<0.05)。李一北等[83]在對照組治療基礎上加用雷公藤多苷治療,能顯著減少尿蛋白、恢復腎功能;富宏等[84]給予DKD臨床Ⅲ期患者中藥降糖復方聯(lián)合西醫(yī)基礎治療,觀察組有效率為70%(21/30),高于對照組的40%(12/30)(P<0.05)。

3 結語

國內(nèi)外研究表明,DKD初期的腎功能減退是可逆的,可以采取定期體檢、生活方式干預、健康飲食、合理的營養(yǎng)物質(zhì)攝入、運動(健身氣功、太極拳、五禽戲等)、控制體質(zhì)量、戒煙限酒等方式,使“正氣存內(nèi),邪不可干”[85];適當?shù)乃幬锔深A,可控制代謝因素(降糖、降壓、降脂、降尿酸)[86];可食療干預,如黃芪茶飲或燉湯、藥膳等,以發(fā)揮中醫(yī)治未病的優(yōu)勢。

2020版的糖尿病指南中加入了中醫(yī)藥防治的內(nèi)容,納入高級別的循證依據(jù),無疑是肯定中醫(yī)藥治療DKD有其獨特的優(yōu)勢[87],然而目前的研究沒有明確證型分類及規(guī)范分期,治療方案也沒有統(tǒng)一的標準。其次,雖有大量臨床研究、基礎研究表明中醫(yī)藥對于特定分期及證型的DKD確有療效,但樣本量較小,且沒有統(tǒng)一研究標準,對于DKD的整體療效還有待進一步研究[88]。雖積累了一定的臨床經(jīng)驗,但重復研究較多,缺乏循證依據(jù)和遠期療效的評價。因此,未來可深入研究中醫(yī)藥治療DKD的作用機制、細化辨證分型、開展多中心、大樣本的臨床試驗,進行循證醫(yī)學研究和中醫(yī)藥處方的標準化研究,建立早期危險因素的預測評估系統(tǒng)[89],建立統(tǒng)一規(guī)范化的臨床療效評價體系,通過生物信息學及臨床試驗優(yōu)化處方,探索診療的思路和方向。