張志新,張傳寶,汪靜,王薇,王治國(北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學中心 國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心/北京市臨床檢驗工程技術研究中心,中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院,北京100730)

性能規(guī)范(performance specification)是臨床實驗室為確保臨床醫(yī)生做出滿意的臨床決策所需達到的質(zhì)量水平,設定合適的性能規(guī)范是質(zhì)量管理中的必要前提條件。準確度、精密度和正確度[1]是臨床檢驗定量測定項目中非常重要的3個性能特征,其相應的性能規(guī)范可分別表示為允許總誤差(allowable total error,TEa)、允許不精密度(allowable coefficient of variation,CV)和允許偏倚(allowablebias,Bias)。關于性能規(guī)范的制定[2],最常用且被廣泛接受的是意大利米蘭會議確定的性能規(guī)范設定模式[3],分別為基于分析性能對臨床結果的影響、基于被測量的生物學變異(biological variation,BV)數(shù)據(jù)和基于當前技術水平而設定性能規(guī)范。目前,我國臨床實驗室廣泛開展了腫瘤標志物檢測,對疾病的早期篩查、輔助診斷、預后評估、療效和復發(fā)監(jiān)測發(fā)揮著重要作用[4]。本研究對腫瘤標志物室間質(zhì)量評價(EQA)計劃中18個檢驗項目,即甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、β-HCG、總前列腺特異抗原(T-PSA)、游離前列腺特異抗原(F-PSA)、糖鏈抗原125(CA125)、糖鏈抗原15-3(CA15-3)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原50(CA50)、糖類抗原242(CA242)、糖鏈抗原72-4(CA72-4)、人附睪蛋白4(HE4)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、特異性神經(jīng)元烯醇酶(NSE)、鱗狀細胞癌抗原(SCCA)、鐵蛋白(Ferritin)和β2-微球蛋白(β2-MG),進行性能規(guī)范研究,幫助臨床實驗室選擇和設定合理的性能規(guī)范,保證腫瘤標志物檢測結果的準確性。

1 材料與方法

1.1數(shù)據(jù)收集

1.1.1資料收集 訪問EFLM網(wǎng)站[5],采集18個檢驗項目(18個研究項目中,14個項目查到BV數(shù)據(jù))當前最新的BV數(shù)據(jù),并通過公式[6](見表1)分別推導出基于BV 3個水平的TEa、允許CV和允許Bias,見表2。

表1 基于BV數(shù)據(jù)導出的TEa、允許CV和允許Bias的計算公式

表2 基于BV導出的性能規(guī)范(%)

1.1.2EQA和室內(nèi)質(zhì)量控制(IQC)數(shù)據(jù) 通過Clinet-EQA軟件收集參加國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心2019—2021年腫瘤標志物和腫瘤標志物ⅡEQA活動實驗室的數(shù)據(jù)(包括EQA質(zhì)控品的批號、靶值和測量結果等),每次EQA活動回報數(shù)據(jù)時,同時回報前一個月的IQC數(shù)據(jù),包括IQC的均值、標準差、質(zhì)控規(guī)則、在控結果個數(shù)、當月在控CV等。18個檢驗項目EQA參加實驗室數(shù)分別為:AFP 2 498家,CEA 2 487家,CA125 2 426家,CA19-9 2 392家,CA15-3 2 332家,T-PSA 2 237家,F-PSA 1 928家,Ferritin 1 750家,β-HCG 1 558家,CYFRA21-1 737家,NSE 735家,CA72-4 696家,β2-MG 692家,SCCA 601家,HCG 517家,HE4 489家,CA242 361家,CA50 341家。EQA每年2次活動,每次5個批號,共收集30個批號的數(shù)據(jù)。IQC每次2個批號(此批號并非指各實驗室上報的由廠家提供的IQC質(zhì)控品的具體批號,而是所有實驗室上報批號的統(tǒng)稱),共收集12個批號的數(shù)據(jù)。

1.2方法

1.2.1基于BV模式 在每年的EQA數(shù)據(jù)中,根據(jù)公式:百分差值=(測量結果-靶值)/靶值×100%[7],計算每個批號質(zhì)控品測量結果的百分差值,將其與基于BV導出的不同水平TEa進行比較,當百分差值≤基于BV導出的某水平TEa時,則為通過該水平TEa的要求。計算所有批號的通過率,當所有批號通過率都達到80%,則該評價標準可作為該項目推薦TEa的要求。在每年的IQC數(shù)據(jù)中,按照各批號將每個實驗室上報的“當月在控CV”分別與基于BV導出的不同水平允許CV進行比較,推導方法同TEa。

1.2.2基于當前技術水平模式 適用于無BV數(shù)據(jù)的檢驗項目或者有BV數(shù)據(jù)卻無法使用基于BV導出的性能規(guī)范作為推薦性能規(guī)范的檢驗項目。

1.2.2.1TEa的推導 各批號EQA質(zhì)控品的百分差值分布曲線,總體上呈近似正態(tài)分布。百分差值分布曲線的中位數(shù)在0附近,數(shù)值有正有負,因此,在各檢驗項目的EQA數(shù)據(jù)中,可將各批號所有實驗室百分差值的第10百分位數(shù)(P10)至第90百分位數(shù)(P90)作為該批號80%實驗室的百分差值所在分布區(qū)域。根據(jù)公式TEa當前=1/2×(P90-P10)[7],計算當前技術水平TEa當前。為確保各批號均有80%以上的實驗室可以通過要求,取各批號中最大的TEa當前作為推薦TEa。

1.2.2.2CV的推導 在各項目的IQC數(shù)據(jù)中,每個批號“當月在控CV”的第80百分位數(shù)(P80)可作為該批號基于當前技術水平推導出的允許CV當前。為確保各批號均有80%以上的實驗室可以通過要求,取各批號最大的CV當前作為推薦的CV。

2 結果

2.1基于BV推薦的性能規(guī)范 對有BV數(shù)據(jù)的14個檢驗項目,分別計算各項目各批號質(zhì)控品百分差值通過率,其分布情況見表3。6個檢驗項目(CEA、T-PSA、CA125、CA15-3、NSE、SCCA)使用基于BV導出的TEa作為推薦TEa;3個檢驗項目(CA19-9、Ferritin和F-PSA)基于BV推薦的最低水平TEa大于目前EQA使用的評價標準,故CA19-9 和Ferritin推薦目前EQA使用的評價標準,F-PSA推薦的TEa同T-PSA; β2-MG 無法使用基于BV導出的TEa作為推薦性能規(guī)范。對IQC數(shù)據(jù)分批號整理,計算各批號當月在控CV通過率,其分布情況見表3。14個有BV數(shù)據(jù)的檢驗項目中僅有3個檢驗項目(CA125、NSE、Ferritin)使用基于BV導出的CV作為推薦允許CV。4個檢驗項目AFP、CA72-4、HE4、CYFRA21-1基于BV導出的性能規(guī)范過于寬松/嚴格,未推薦。

表3 各檢驗項目基于BV各水平百分差值通過率和當月在控CV通過率分布(%)[M(P25,P75)]

2.2基于當前技術水平推薦的性能規(guī)范 本研究中有4個檢驗項目HCG、β-HCG、CA50和CA242未查到相關BV數(shù)據(jù),β2-MG 和CA72-4無法使用基于BV導出的性能規(guī)范,故基于當前技術水平推薦TEa。分別計算這上述6個檢驗項目各批號百分差值的P10、P90和TEa當前,結果見表4。本研究有15個檢驗項目需要基于當前技術水平推薦允許CV,分別計算各項目各批號當月在控CV的P80,結果見表5。

表4 采用當前技術水平推導出TEa的各項目百分差值的P10、P90、TEa當前及TEa調(diào)整后

表5 各檢驗項目推薦的TEa、允許CV、允許Bias(%)

3 討論

從BV上看,一些腫瘤標志物的個體內(nèi)生物學變異(CVI)和個體間生物學變異(CVG)較大,導出的TEa也較寬,因此多數(shù)腫瘤標志物EQA結果百分差值通過率均滿足大于80%;β2-MG的CVI和CVG較小,導出的質(zhì)量規(guī)范較為嚴格,對實驗室的檢測系統(tǒng)要求較高,目前多數(shù)實驗室無法達到;還有一些腫瘤標志物的CVI較小,導出的允許CV較小,CV通過率較低,因此大部分檢驗項目都基于當前技術水平推薦CV。

本研究在獲得推薦TEa和允許CV后,通過公式推導出允許Bias。實際工作中,對每一個檢驗項目,實驗室應同時滿足推薦TEa、允許CV和允許Bias三者的要求。本研究基于BV模式推薦TEa時,很多檢驗項目可以滿足一個或多個水平下的要求,但是過于嚴格或?qū)捤刹焕趯嶒炇屹|(zhì)量改進,因此綜合考慮當前實驗室技術水平及3個性能特征之間的關系,未推薦使用基于BV推薦的性能規(guī)范,9個檢驗項目根據(jù)當前技術水平推薦的CV導出相應的TEa,見表5。

本文也存在不足之處。第一,CV通過率計算部分,臨床實驗室采用的IQC質(zhì)控品是自行購買的,可來源于不同廠家的不同批號,上報的CV會有較大的差異。研究過程中也發(fā)現(xiàn)同一檢驗項目不同濃度的質(zhì)控品CV會有差異,高濃度質(zhì)控品CV較低濃度的低一些,因此建議實驗室對不同濃度的質(zhì)控品設定不同的性能要求。為做好室內(nèi)質(zhì)量控制,可進一步研究不同濃度梯度質(zhì)控品CV的設定。第二,本研究計算推薦允許Bias的公式是以Westgard提出的總誤差計算公式為基礎轉(zhuǎn)化而來的,該方法仍然存在一定缺陷[9]。第三,本研究所用的BV數(shù)據(jù)來源于國外數(shù)據(jù),若能研究并建立我國人群的BV數(shù)據(jù),導出的性能規(guī)范會更符合我國的實際情況。另外一些檢驗項目參加的實驗室較少,性能規(guī)范仍需進一步長期研究,結果供參考。

本研究采用基于BV和當前技術水平推導出性能規(guī)范,并有大量的數(shù)據(jù)支持,因此推薦的標準是客觀合理的,實驗室可參考本文數(shù)據(jù),結合自身的情況,設定合理的性能規(guī)范。此外實驗室確定相應的性能規(guī)范后,可通過公式σ=(TEa-Bias)/CV轉(zhuǎn)化為西格瑪水平,評價檢驗項目的性能并選擇適合的質(zhì)控規(guī)則[10-11]。