黃文君,李仕紅,林光武

復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院放射科,上海 200040

靜息態(tài)功能磁共振成像在正常老年人和神經(jīng)退行性疾病患者的腦功能研究中日益占據(jù)重要地位,靜息態(tài)功能磁共振功能連接逐漸被廣泛應(yīng)用于評估病理狀態(tài)下[如阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease, AD)、額顳葉癡呆、路易體癡呆等]細微的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常,其中默認模式網(wǎng)絡(luò)(default modenet work, DMN)的功能連接在AD和輕度認知障礙(mild cognition impairment, MCI)中普遍受損。本文主要回顧分析了MCI到AD亞臨床、臨床階段過程中, DMN連接的相關(guān)研究,從DMN的血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent, BOLD)信號波形、功能連接性、功能連接變異性、 DMN內(nèi)部及與其他神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接等多方面入手,分析了AD進展過程中DMN靜息態(tài)腦功能連接的變化情況及其與淀粉樣蛋白等代謝的相關(guān)性。

1 靜息態(tài)功能磁共振功能連接

功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)具有較高的空間分辨率,是研究大腦網(wǎng)絡(luò)組織的最常用方法[1]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state-fMRI, rs-fMRI)是一種在空間一致性模式下,通過分析BOLD信號中持續(xù)的低頻振蕩識別腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)[2],為探索健康及不同病理條件下個體的大腦功能連接提供了新的研究思路[3]。

1.1靜息態(tài)功能連接概述靜息態(tài)大腦BOLD信號特點為低頻、自發(fā),這些低頻振蕩(0.01～0.1Hz)信號發(fā)自神經(jīng)元,主要存在于灰質(zhì)結(jié)構(gòu)中,白質(zhì)中也可檢測到強度較弱、變異性較低的BOLD信號,可能對疾病診斷有一定價值[4],可反映不同狀態(tài)下的神經(jīng)活動[5]。全腦中有多個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同時存在,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及其之間的關(guān)系處于持續(xù)動態(tài)變化中。靜息態(tài)功能連接(resting state functional connectivity, rs-FC)又稱內(nèi)在功能連接、無任務(wù)功能連接、自發(fā)性活動[2],靜息態(tài)下BOLD信號振蕩是大腦的基本特性,在清醒安靜[6]及睡眠[7]、全身麻醉[8]下均可發(fā)現(xiàn)。而功能連接是通過分析來自不同腦區(qū)的BOLD信號自發(fā)活動之間的時間相關(guān)性計算得到。Rs-fMRI功能連接分析逐漸廣泛應(yīng)用于檢測病理狀態(tài)下(如AD、額顳葉癡呆、路易體癡呆等)細微的腦網(wǎng)絡(luò)異常[2]。目前,功能連接已被認為是診斷神經(jīng)退行性疾病和了解病理生理機制的重要影像學標志,因為病理性功能連接變化可能會改變拓撲結(jié)構(gòu)和功能連接強度[9-11]。

1.2靜息態(tài)功能連接常用分析方法現(xiàn)有3種描述靜息態(tài)功能連接的方法,即基于種子點分析、獨立成分分析(independent component analysis, ICA)及基于圖論的分析。

1.2.1 基于種子點分析 比較先驗定義的種子點和腦內(nèi)其他體素的BOLD信號振蕩,選擇在具有顯著相關(guān)性的體素內(nèi)進行分析,此方法簡單、敏感、易于解釋,但由于需要先驗定義種子點故而在分析未知病理疾病時較為困難,并且難以同時對多個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行統(tǒng)計分析。

1.2.2 ICA 根據(jù)空間模型檢測、分離出空間上不重疊的靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(resting state network, RSN),所選體素值反映了每個體素的時間序列與靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的平均時間序列的相關(guān)程度,可同時分析多個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),但區(qū)分噪聲與有意義信號的標準尚存在爭議、且分析算法復(fù)雜難于解釋。

1.2.3 圖論分析 通過整合整個網(wǎng)絡(luò)信息功能連接的不同屬性,量化關(guān)于網(wǎng)絡(luò)(整合和分離)屬性的概括性指標。

2 AD中默認模式網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能連接

有假說認為,癡呆的病因在臨床癥狀出現(xiàn)的數(shù)年或數(shù)十年前就已經(jīng)發(fā)生[2]。MCI患者發(fā)展為AD的風險很高(每年10%～15%),每年有1%～2%健康老年人發(fā)展為MCI[12-13],而被診斷為AD的老年患者數(shù)量正處于迅速增長階段。AD是一種早發(fā)型癡呆,發(fā)病隱匿,主要表現(xiàn)為情景記憶障礙,逐漸發(fā)展為記憶、語言、執(zhí)行功能、視覺空間功能及其他認知行為相關(guān)障礙。病理上表現(xiàn)為淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的病理性積累,生物學標志包括腦萎縮和葡萄糖代謝減低[14]。在缺乏有效治療的現(xiàn)況下,相關(guān)學者已將重點轉(zhuǎn)移到識別存在罹患AD風險的人群(如MCI),因為該人群可能從早期有效疾病干預(yù)、管理中獲益最多。

2.1AD不同階段DMN功能連接的變化大尺度網(wǎng)絡(luò)包括DMN,背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò),控制網(wǎng)絡(luò),突顯網(wǎng)絡(luò)和軀體運動網(wǎng)絡(luò)等。有研究發(fā)現(xiàn)MCI及AD患者的DMN功能異常。DMN為靜息狀態(tài)下顯著活躍、執(zhí)行任務(wù)時活躍度減低的腦區(qū),而該區(qū)域也是最早出現(xiàn)異常淀粉樣蛋白沉積的腦區(qū)之一。DMN包括后扣帶回、扣帶回前部腹側(cè)、楔前葉、眶額葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層、左側(cè)海馬旁、顳下皮層、頂下皮層、伏隔核和中腦,負責代表自我參照、情緒處理、記憶、自發(fā)認知和意識方面的大腦基線狀態(tài)。DMN內(nèi)部的連接改變,特別是楔前葉、后部扣帶皮層和前額葉皮層的連接被認為與AD有關(guān)[15-18]。

在有潛在罹患AD風險的年輕人中發(fā)現(xiàn)其RSN功能連接增加,在達峰后進入平臺期,在認知功能完整的老年人群中出現(xiàn)功能連接下降[19-20]。DMN是最早出現(xiàn)功能異常的腦網(wǎng)絡(luò)[21],最初研究發(fā)現(xiàn)AD患者的DMN功能連接性減低[22],后發(fā)現(xiàn)DMN內(nèi)部功能連接的變化方向不同：認知功能正常的受試者的DMN后部(楔前葉、扣帶皮層后部)的功能連接減少[23-24],島葉、緣上回、額頂葉內(nèi)側(cè)皮層等FC增加。此外,在早期AD中,靜息狀態(tài)下楔前葉、左側(cè)海馬、前部扣帶回皮質(zhì)及直回的功能連接明顯減少,視覺皮層功能連接顯著增加[2]。因此有假設(shè)提出：AD中DMN的FC變化可能存在一種潛在趨勢——在年輕時期增加,中年至老年時期下降,后發(fā)展為疾病[20]。與腦內(nèi)無淀粉樣蛋白沉積的老年受試者相比,認知正常但有淀粉樣沉積的老年患者其頂葉、扣帶回后部皮質(zhì)厚度變薄,向楔前葉累及后出現(xiàn)認知功能變化,在之后隨訪的3～4年間加速發(fā)展為AD[25-26]。Drzezga等[27]發(fā)現(xiàn)無臨床癥狀、但腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積加重的老年患者其楔前葉及扣帶回后部皮質(zhì)的功能連接性受損,這可能與相關(guān)腦區(qū)代謝減低有關(guān)。研究者們推測,低代謝腦區(qū)和功能連接受損腦區(qū)的重合或許提示該區(qū)域?qū)D早期變化敏感,并可能反映了突觸功能障礙和功能連接受損之間的聯(lián)系[2]。

2.2AD中DMN功能連接的整合與分離BOLD信號變異性反映了神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性和信息容量[28],可能與腦區(qū)的動態(tài)整合、分離平衡[29]及反應(yīng)速度相關(guān)[30]。在衰老的初始階段,靜息態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接減少(即整合減少)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間功能連接減少(即分離增加),但隨著年齡增長,網(wǎng)絡(luò)間和網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的分離與整合均減少[31],而最初神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分離和整合的平衡代表了衰老過程中的一種代償機制[32]。有研究推測,失憶相關(guān)MCI中DMN和突顯網(wǎng)絡(luò)間的平衡可能是一種代償機制,在維持認知功能上起重要作用,避免認知功能的進一步減退[33-34]。其他相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn), DMN功能連接的減少與前額葉、突顯網(wǎng)絡(luò)(包括顳上回、扣帶回前部、中央后回和額下回)功能連接的增加相關(guān)[35-36]。認知受損初期發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉功能連接代償性增加,隨著認知障礙的加重,內(nèi)側(cè)顳葉功能連接開始減少[37]。以上均支持代償機制理論。AD中DMN內(nèi)部功能連接減少的發(fā)現(xiàn)也對AD發(fā)病機制的研究有至關(guān)重要的作用：DMN前部與后部之間的連接減少[38];前顳葉功能連接在AD早期增加、晚期減少;相比之下,后部內(nèi)側(cè)顳葉(特別是海馬與DMN節(jié)點,如后扣帶回之間的連接)在MCI和早期AD發(fā)現(xiàn)功能連接減少[39],二者結(jié)合提示DMN前后部功能連接的差異可能有助于AD病程的判斷。另一項關(guān)于前、后部內(nèi)側(cè)顳葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的綜述指出, AD患者的前、后部海馬結(jié)構(gòu)都受到影響,但后部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)與更嚴重的功能障礙相關(guān),葡萄糖代謝等指標證明了這一點[40]。

2.3DMN中BOLD信號變異性在AD診斷中的應(yīng)用大腦BOLD信號變異性與認知狀態(tài)密切相關(guān),神經(jīng)活動復(fù)雜性減低可能導(dǎo)致神經(jīng)效率減低、認知缺失,增加神經(jīng)退行性變疾病的患病風險[30, 41]。人們提出BOLD信號的熵值作為評估大腦活動復(fù)雜性和同步性的敏感指標[42],進一步提出多尺度熵這一概念,對AD相關(guān)的神經(jīng)退變機制具有提示意義[41]。時間尺度是研究AD生物學機制的重要因素,研究發(fā)現(xiàn)BOLD信號復(fù)雜性變化與認知功能的關(guān)系依賴時間尺度,多尺度熵可以在多個時間尺度評估時間序列信號的不規(guī)則性,可能是AD診斷、干預(yù)的敏感標志。多個腦區(qū)BOLD信號復(fù)雜性異常提示大腦連接中斷、認知功能下降：MCI早期的梭狀回、 MCI晚期的前扣帶回BOLD信號復(fù)雜性減低與發(fā)展為AD的風險顯著相關(guān),還可能與認知-情緒互動障礙有關(guān)[43];短時間尺度中海馬、中央前回BOLD信號復(fù)雜性減低提示該腦區(qū)易受AD病理變化累及[41];與認知功能下降相關(guān)的BOLD信號復(fù)雜性的變化是階段性的,對非常早期階段的亞臨床AD非常敏感,當AD伴隨正常衰老或認知能力下降時BOLD信號復(fù)雜性呈下降趨勢[43-46]。以上研究均提示BOLD信號復(fù)雜性變化可通過多尺度熵體現(xiàn),有助于AD亞臨床階段的早期診斷。此外, AD患者BOLD信號變異性和腦脊液淀粉樣蛋白和皮質(zhì)厚度的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn), BOLD信號變異性對AD皮質(zhì)厚度和AD早期腦脊液中淀粉樣蛋白含量敏感[47-49]。

與健康老年人相比, AD患者DMN后部的BOLD信號變異性減低,而海馬旁回、海馬、額上回、顳葉、輔助運動區(qū)和中央后回的信號變異性增加[50-51]。之前的研究大多用低頻振幅或分數(shù)低頻振幅測量頻率的特異性變化。Veldsman等[51]發(fā)現(xiàn)AD患者DMN或視覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)slow4頻段變異性增加,中央前/后回slow5頻段變異性增加,顳極slow4頻段變異性減低。但其他研究則表示顳葉slow4及slow5頻段變異性均增加,基底節(jié)在不同波頻段的變異性變化各異[50]。BOLD信號振幅可能與神經(jīng)活動性、糖代謝情況相關(guān)：正電子發(fā)射掃描(positron emission tomography, PET)測得頂枕葉皮質(zhì)的代謝水平越高, BOLD信號幅值越大,特定腦區(qū)活動性與腦功能連接相關(guān)[52];AD亞臨床階段海馬和嗅皮層糖代謝減少[53],內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉糖代謝減少預(yù)示認知功能減低。葡萄糖消耗與神經(jīng)功能活動呈線性相關(guān),故認為葡萄糖消耗可能AD臨床癥狀出現(xiàn)前最重要的標志[54],在今后的診斷治療中或可作為新的影像學標志[55]。另外BOLD信號波形,包括峰高、達峰時間和半峰寬度,對代謝網(wǎng)絡(luò)的變化非常敏感。對BOLD波形影響最明顯的是星形細胞肥大或增生,這是AD神經(jīng)病理學的一個重要特征[56]。這一結(jié)果表明,神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細胞在大腦能量代謝調(diào)控中的相互作用可能是形成BOLD信號的決定性因素之一[57]。

2.4結(jié)合BOLD與其他研究手段在AD診斷中的應(yīng)用腦電圖中的α波段是健康成年人在放松清醒、閉眼狀態(tài)下的主要節(jié)律,與內(nèi)在心理過程相關(guān)：低頻波段(8～10 Hz)主要與注意力相關(guān),高頻波段(10～12 Hz)與記憶過程相關(guān)。Rs-fMRI和靜息態(tài)腦電圖結(jié)合的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),不同腦區(qū)的α波段信號強度與BOLD信號顯著相關(guān)：DMN的α波段信號強度與BOLD信號正相關(guān),在AD患者中均表現(xiàn)為顯著下降[58];相反,海馬、殼核和小腦的低頻波段信號強度減低,與BOLD信號呈顯著負相關(guān),這可能緣于腦區(qū)間功能性交互作用的變化[59-60]。

綜上,通過rs-fMRI研究AD患者DMN中功能連接,將其與其他AD診斷標志,如腦脊液淀粉樣蛋白、代謝網(wǎng)絡(luò)及結(jié)構(gòu)相變化等結(jié)合,能更好地幫助臨床完成AD的早期診斷及鑒別診斷,了解疾病發(fā)展,盡早準確地干預(yù)疾病進程,減少患者的疾病負擔。而這一領(lǐng)域現(xiàn)階段的研究進程還遠遠無法達到上述目標,故仍有很大的研究前景。