王國(guó)峰,劉國(guó)力,王濱,劉伯芹

青島市市立醫(yī)院西院急診科,山東青島 266002

癡呆是老年人群的常見(jiàn)病、多發(fā)病,其患病率和患者數(shù)量逐年遞增。該病也是老年人失能和死亡的主要原因,嚴(yán)重影響國(guó)民健康和生活質(zhì)量,因此重視癡呆防治刻不容緩[1]。時(shí)至今日,尚無(wú)特效療法能阻止或逆轉(zhuǎn)癡呆的病情進(jìn)展。但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),有效控制癡呆的危險(xiǎn)因素、合理利用其保護(hù)因素可以明顯降低癡呆的發(fā)病率和患病率[2]。心率變異性(heart rate variability, HRV)即心率的變化情況,由于其敏感、便捷、直觀等特點(diǎn),已廣泛應(yīng)用于臨床心血管疾病的預(yù)后與評(píng)估。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),HRV與癡呆關(guān)系密切[3], HRV不但影響老年人的認(rèn)知功能,還可能是老年人發(fā)生癡呆的預(yù)測(cè)因子[4]。本文主要圍繞國(guó)內(nèi)外有關(guān)HRV與癡呆的研究,將HRV與癡呆的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 HRV

HRV由心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)與心臟、大腦相互作用共同產(chǎn)生,其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜,目前仍未完全明了[5]。正常生理活動(dòng)下,心率由自主神經(jīng)調(diào)節(jié),接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重神經(jīng)支配,二者互相協(xié)調(diào),共同作用,使得心臟的跳動(dòng)節(jié)律復(fù)雜且不斷變化。這不僅維持了正常的心臟活動(dòng),同時(shí)讓心血管系統(tǒng)能迅速應(yīng)對(duì)突發(fā)的心理性和生理性改變。當(dāng)機(jī)體罹患某些疾病時(shí),內(nèi)在調(diào)節(jié)平衡系統(tǒng)被打破,就會(huì)出現(xiàn)心率的改變及心血管系統(tǒng)的功能紊亂,從而導(dǎo)致HRV的改變,這是HRV的生理基礎(chǔ)。此外,年齡、性別、體重、情緒、呼吸、體位、運(yùn)動(dòng)、生活方式、環(huán)境因素、健康狀態(tài)以及社會(huì)壓力等諸多因素也會(huì)影響心跳節(jié)律,出現(xiàn)HRV的變化[6-8]。研究顯示[9],隨著年齡的增長(zhǎng),幾乎所有的HRV指標(biāo)都會(huì)出現(xiàn)下降,老年人的HRV明顯低于年輕人,其具體機(jī)制仍不明確,可能與老年人靜息狀態(tài)時(shí)心臟交感神經(jīng)緊張性增高有關(guān)。同時(shí),與年輕人相比,老年人群心臟迷走神經(jīng)緊張性高于交感神經(jīng),對(duì)體位變換、呼吸和運(yùn)動(dòng)等體內(nèi)外環(huán)境因素改變的應(yīng)答性也降低。

HRV分析包括非線性分析法和線性分析法2大類(lèi)[6-7]。其中,非線性分析法有非線性預(yù)測(cè)與建模法、非線性參數(shù)估算法及散點(diǎn)圖分析法等。由于非線性指標(biāo)的復(fù)雜性,目前應(yīng)用較少。線性分析法包括時(shí)域分析法、頻域分析法和時(shí)頻分析法等。其中,常用的時(shí)域分析法指標(biāo)有RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of RR intervals, SDNN)、 RR間期差的標(biāo)準(zhǔn)差、 RR間期差值均方根(root mean square of successive RR interval differences, RMSSD)、 RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差、相差>50 ms相鄰RR間期占RR間期總數(shù)的百分比、相差>50 ms相鄰RR間期總數(shù)等。常用的頻域分析法指標(biāo)包括總域值、高頻、低頻、極低頻、超低頻和低頻/高頻等。常用的時(shí)頻分析法有短時(shí)傅立葉變換、基于AR模型的時(shí)頻分析法、時(shí)頻分布法和小波變換法等。線性分析法相對(duì)簡(jiǎn)單明了,臨床應(yīng)用較為廣泛[10]。

2 HRV與癡呆

認(rèn)知功能障礙患者臨床上可出現(xiàn)心臟自主神經(jīng)功能受損表現(xiàn),而自主神經(jīng)功能紊亂在某種程度上也參與甚至加重了認(rèn)知功能損傷的進(jìn)展[11]。研究顯示[12-13],HRV的改變與認(rèn)知功能損害有一定的關(guān)系。薈萃分析顯示[3],癡呆患者的靜息HRV和總變異性降低。其中,輕度認(rèn)知功能障礙和路易體癡呆(dementia with Lewy body, DLB)患者HRV改變更為明顯;且相較于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者,DLB患者的HRV降低更為明顯。而回顧性研究發(fā)現(xiàn)[14],副交感神經(jīng)活動(dòng)減少和交感神經(jīng)活動(dòng)增加與認(rèn)知功能下降有關(guān),HRV被認(rèn)為是非癡呆人群認(rèn)知障礙的早期生物學(xué)指標(biāo)。因此,可以從預(yù)防的角度評(píng)估HRV,以減少認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1HRV與血管性癡呆血管性癡呆(vascular dementia, VD)是由于大腦特定區(qū)域缺血性或出血性損傷,以顯著的認(rèn)知和記憶功能受損為主要特征的臨床綜合征[15-16]。VD與諸多腦血管疾病的危險(xiǎn)因素有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化的多種族研究顯示[17], HRV可能與VD的血管性危險(xiǎn)因素有關(guān),較大的HRV通常有著更好的認(rèn)知表現(xiàn)。有學(xué)者對(duì)VD患者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)[18],結(jié)果發(fā)現(xiàn)VD患者時(shí)域分析法、頻域分析法及散點(diǎn)圖分析法等均低于對(duì)照組,提示HRV可以作為評(píng)價(jià)VD患者心臟自主神經(jīng)功能障礙的無(wú)創(chuàng)、可靠方法。

目前,VD患者出現(xiàn)HRV改變的具體機(jī)制仍不明確。心臟活動(dòng)的高級(jí)神經(jīng)中樞位于下丘腦、腦干和邊緣系統(tǒng)。大腦特定部位的損傷,無(wú)論是腦缺血、腦出血還是缺氧等均可導(dǎo)致VD的發(fā)生。因此,有學(xué)者認(rèn)為VD患者的大腦損傷部位靠近自主神經(jīng)高級(jí)調(diào)節(jié)中樞,引起自主神經(jīng)功能紊亂,繼而出現(xiàn)HRV改變[18]?？蝶愭碌萚19]提出,自主神經(jīng)失調(diào)以及血壓、心率的晝夜節(jié)律失衡可導(dǎo)致顱內(nèi)小動(dòng)脈硬化缺血,繼發(fā)腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘改變,主要累及腦室周?chē)桶肼褕A中心的腦白質(zhì),這是VD的常見(jiàn)原因。因此,VD患者可以出現(xiàn)HRV改變,同時(shí)HRV的變化在一定程度上參與了認(rèn)知功能的損傷。

2.2HRV與ADAD是老年癡呆的最常見(jiàn)類(lèi)型,約占癡呆總數(shù)的60%～80%[20]。目前,尚無(wú)有效藥物阻止AD的發(fā)生或延緩其發(fā)展,因此AD的早期預(yù)防尤為關(guān)鍵[2]。Geng等[21]研究發(fā)現(xiàn), AD小鼠在5個(gè)月左右就會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,且癡呆程度隨著病程的發(fā)展而加重。小鼠各月心電圖間期無(wú)明顯變化, RMSSD、間隔>6 ms與前一間隔的百分比及高頻減少,而低頻和低頻/高頻均明顯增加。早期AD小鼠出現(xiàn)交感神經(jīng)活動(dòng)增加和副交感神經(jīng)活動(dòng)抑制。因此,基于心電圖的HRV分析有望成為AD日常監(jiān)測(cè)的一種手段,對(duì)癡呆的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)有重要意義。另1項(xiàng)AD患者的HRV研究[22]發(fā)現(xiàn),AD患者高頻明顯減少,而低頻和低頻/高頻均明顯增加,考慮AD患者交感神經(jīng)活動(dòng)激活,副交感神經(jīng)活動(dòng)抑制,但具體機(jī)制未進(jìn)一步闡明。Liu等[23]研究了與神經(jīng)退行性疾病認(rèn)知行為相關(guān)的HRV變化,通過(guò)薈萃分析系統(tǒng)回顧了27項(xiàng)HRV相關(guān)研究,結(jié)果顯示較大的HRV與較好的認(rèn)知行為評(píng)分相關(guān),且不受平均年齡或認(rèn)知狀態(tài)的影響。提示HRV可能是神經(jīng)退行性疾病(如AD)自我調(diào)節(jié)過(guò)程的標(biāo)志物,建議以HRV作為評(píng)估心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的指標(biāo)。當(dāng)然,也不能排除由于發(fā)表偏倚或其他因素導(dǎo)致的研究間異質(zhì)性,需進(jìn)一步研究HRV與神經(jīng)精神癥狀和神經(jīng)影像學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。

現(xiàn)階段AD患者HRV改變的機(jī)制仍不明確。有研究發(fā)現(xiàn)[13],AD患者的神經(jīng)退行性改變可能通過(guò)島葉皮層和腦干自主神經(jīng)的紊亂影響HRV。該類(lèi)患者在出現(xiàn)中樞自主神經(jīng)核破壞之前,已經(jīng)出現(xiàn)島葉皮層和腦干的損傷,因此HRV改變可能是早期AD患者相關(guān)神經(jīng)退行性變化的另一種表現(xiàn)。另一方面,AD的早期階段,自主神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)可導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)慢性低灌注狀態(tài),而腦組織長(zhǎng)期低灌注和缺氧狀態(tài)會(huì)促進(jìn)β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)產(chǎn)生,而Aβ在AD的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。

2.3HRV與DLB和帕金森病癡呆DLB的主要病理特征為路易體,自主神經(jīng)功能障礙在DLB中較為常見(jiàn),直立性低血壓是其最嚴(yán)重的癥狀,其他癥狀如便秘、汗少、尿失禁和心臟交感神經(jīng)功能下降等都可出現(xiàn)[24]。有研究發(fā)現(xiàn),DLB患者的副交感神經(jīng)活動(dòng)明顯低于健康人群[3]。Omoya等[12]分析了DLB和AD患者間的心臟自主神經(jīng)功能障礙差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DLB組早期心率增加和早期心率恢復(fù)均低于健康對(duì)照組;與AD組相比, DLB組低頻降低。此外,DLB組患者站立時(shí)心率反應(yīng)受損,其心臟自主神經(jīng)功能受損在疾病早期就已出現(xiàn),這種損傷可能是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的過(guò)程。因此, HRV相關(guān)指標(biāo)可能是DLB發(fā)生的早期獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但該研究的樣本量偏小, HRV改變與DLB關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制也有待于進(jìn)一步研究。

帕金森病患者中約1/4被診斷為帕金森病癡呆(Parkinson’s disease dementia, PDD)[25]?，F(xiàn)有研究大多將PDD和DLB歸類(lèi)于路易體病的概念之下,或許是因?yàn)槎叽嬖谙嗤奶卣餍圆±砀淖兟芬左w。路易體可能是DLB和PDD的共同病因和發(fā)病機(jī)制。無(wú)論是DLB還是PDD,疾病早期都可出現(xiàn)心臟自主神經(jīng)功能受損,而HRV在DLB和PDD中都明顯降低。有研究者[26]對(duì)DLB和PDD患者行24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè),分析不同類(lèi)型癡呆患者HRV指標(biāo)及其影響因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn),DLB組和PDD組SDNN、總域值、低頻較健康老年對(duì)照組下降, DLB組患者RMSSD較對(duì)照組下降。同時(shí)DLB組和PDD組所有HRV指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此, DLB和PDD患者HRV各指標(biāo)改變與其認(rèn)知水平、日常生活能力、運(yùn)動(dòng)障礙程度和帕金森藥物的使用劑量均無(wú)關(guān)。且DLB和PDD 2組患者存在相似的心臟自主神經(jīng)功能受損,而這種受損與患者疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān),但該研究并未進(jìn)一步探討PDD及DLB患者HRV改變的發(fā)病機(jī)制。

2.4HRV與額顳葉癡呆額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)是與基因突變有關(guān)的因額葉和(或)顳葉的神經(jīng)退行性變導(dǎo)致的一組臨床綜合征[27]。FTD的具體病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,其與HRV關(guān)系的臨床研究也相對(duì)較少。1項(xiàng)前瞻性研究[28]納入26例FTD患者和18例AD患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)42.3%的FTD患者和44.4%的AD患者出現(xiàn)了自主神經(jīng)功能障礙, 19.2%的FTD患者和33.3%的AD患者存在明顯的直立性低血壓。FTD和AD之間自主神經(jīng)功能障礙和直立性低血壓的發(fā)生率未見(jiàn)差異,但均明顯高于健康對(duì)照組。Issac等[22]研究了心臟自主神經(jīng)障礙在FTD和AD患者中的差異, 66.7%的FTD組患者觀察到明確的心臟自主神經(jīng)功能障礙, 66.7%的FTD患者Valsalva動(dòng)作和等長(zhǎng)握力試驗(yàn)異常。FTD組平均總域值、SDNN和RMSSD均較健康對(duì)照組降低。與AD組比較,盡管所有FTD患者有獨(dú)立的日常生活能力,且日常生活中均未表現(xiàn)出心臟自主神經(jīng)功能受累的癥狀,但心臟自主神經(jīng)功能的大部分領(lǐng)域都出現(xiàn)異常,主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)活躍增加。心臟自主神經(jīng)功能障礙可能是早期FTD患者的重要表現(xiàn)。不過(guò)該研究?jī)H納入6例FTD患者,因此HRV與FTD的關(guān)系有待于大樣本、多中心的數(shù)據(jù)支撐。

3 HRV如何影響癡呆

現(xiàn)階段的研究多集中于HRV與VD和AD的關(guān)系,有關(guān)HRV與DLB、 PDD及FTD關(guān)系的研究較少。有研究者認(rèn)為HRV可能通過(guò)影響癡呆的血管性危險(xiǎn)因素,參與癡呆的發(fā)生和發(fā)展,而血管性危險(xiǎn)因素(如高血壓和2型糖尿病等)是認(rèn)知功能下降的重要誘因。且大量證據(jù)表明,HRV降低可能先于這些危險(xiǎn)因素影響認(rèn)知功能[17]。腦血管病變和神經(jīng)退性病變的病理發(fā)生過(guò)程互相作用,對(duì)認(rèn)知損害有累加效應(yīng)[29]。也有研究發(fā)現(xiàn)[13], HRV可能通過(guò)與血壓失調(diào)相關(guān)的機(jī)制損害認(rèn)知功能。HRV節(jié)律失衡不但可導(dǎo)致腦內(nèi)小動(dòng)脈硬化缺血,出現(xiàn)腦室周?chē)桶肼褕A中心腦白質(zhì)脫髓鞘改變,還會(huì)引起血壓變異性增加、壓力反射敏感度降低及直立性低血壓的發(fā)生,出現(xiàn)腦內(nèi)低灌注,導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧事件的發(fā)生。顱內(nèi)低灌注、缺血、缺氧等又可進(jìn)一步增加Aβ的產(chǎn)生,而Aβ的產(chǎn)生和沉積是影響AD發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的重要因素,最終導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元變性、損傷,并出現(xiàn)認(rèn)知功能損害[19]。因此, HRV改變可能通過(guò)多種機(jī)制參與認(rèn)知功能的損傷。

另一方面,發(fā)生癡呆后自主神經(jīng)高級(jí)調(diào)節(jié)中樞受損,會(huì)通過(guò)腦皮層或自主神經(jīng)通路導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能紊亂。同時(shí),神經(jīng)退行性疾病常出現(xiàn)與前額葉皮質(zhì)功能障礙相關(guān)的神經(jīng)、精神癥狀,破壞中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的完整性,從而出現(xiàn)HRV改變[13]。而長(zhǎng)期的心臟自主神經(jīng)功能失衡會(huì)引起顱內(nèi)慢性低灌注的維持,影響大腦自我調(diào)節(jié)和神經(jīng)血管單元功能[30],進(jìn)一步加劇了癡呆的發(fā)生與發(fā)展。因此, HRV改變與認(rèn)知功能損害可能互為疊加。

綜上, HRV不但影響老年人的認(rèn)知功能,還可能是老年人發(fā)生癡呆的預(yù)測(cè)因子。癡呆患者常伴有HRV變化, HRV改變可能通過(guò)多種機(jī)制影響認(rèn)知功能的發(fā)生與發(fā)展。臨床工作中需要重視HRV的改變,早期測(cè)定HRV改變以及評(píng)估自主神經(jīng)功能狀態(tài),可能有助于對(duì)癡呆患者實(shí)施個(gè)體化管理、精準(zhǔn)化干預(yù)和多靶點(diǎn)防治。