金 丹, 張良兵, 劉李軍, 陳 俊

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶第一人民醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科;2.肌電圖室,安徽 安慶 246000

難治性癲癇是癲癇中一種較為特殊的類型[1],又稱頑固性癲癇,通常指癲癇患者經(jīng)2年以上正規(guī)抗癲癇治療仍不能控制發(fā)作且影響日常生活。難治性癲癇約占癲癇的20%～30%,復(fù)發(fā)率較高,會(huì)造成意識(shí)喪失、肌肉強(qiáng)制性收縮等癥狀,是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中治療難度較大的一類疾病[2-3]。該病的發(fā)病原因比較復(fù)雜,可能與患者自身顱內(nèi)感染、顱腦外傷、腦部先天性疾病、腦血管病等的發(fā)展有一定關(guān)系[4]。癲癇患者臨床治療的主要要求為臨床癥狀的控制及并發(fā)癥的預(yù)防,藥物治療是其主要治療方式[5-6]?？R西平為臨床應(yīng)用較為廣泛的廣譜抗癲癇藥,會(huì)對(duì)通道中鈉離子的進(jìn)入產(chǎn)生阻滯作用,控制腦部的高頻放電,最終達(dá)到抗癲癇的目的,但單一藥物容易復(fù)發(fā)[7]。丙戊酸鈉作為一線非鎮(zhèn)靜性抗癲癇藥,也具有廣譜抗癲癇作用[8-9]。本研究旨在探討丙戊酸鈉聯(lián)合卡馬西平治療難治性癲癇的臨床效果,以及其對(duì)腦電圖、抗谷氨酸脫羧酶抗體(anti glutamic acid decarboxylase antibodies,GADA)、抗核抗體(anti nuclear antibody,ANA)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶第一人民醫(yī)院自2019年1月至2022年4月收治的120例難治性癲癇患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];經(jīng)MRI或CT確診,表現(xiàn)為腦部有異常信號(hào),雙側(cè)不對(duì)稱,或腦萎縮;伴有陣攣、意識(shí)喪失等癥狀;采用至少2種一線抗癲癇藥物持續(xù)治療2年無(wú)效(排除卡馬西平);具有基本正常的智力發(fā)育。排除標(biāo)準(zhǔn):存在腦出血等神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病;合并嚴(yán)重精神障礙;存在凝血功能障礙;合并先天性疾病。將患者隨機(jī)分入卡馬西平組和卡馬西平+丙戊酸鈉組,每組各60例?？R西平組中,男性36例,女性24例;平均年齡(57.63±4.21)歲;平均病程(4.69±1.58)年;簡(jiǎn)單部分發(fā)作18例,強(qiáng)直陣攣發(fā)作19例,復(fù)雜發(fā)作23例?？R西平+丙戊酸鈉組中,男性35例,女性25例;平均年齡(57.23±4.54)歲;平均病程(4.56±1.54)年;簡(jiǎn)單部分發(fā)作17例,強(qiáng)直陣攣發(fā)作18例,復(fù)雜發(fā)作25例。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者入院后均行常規(guī)治療,包括調(diào)控血脂、降顱壓、保護(hù)腦神經(jīng)及抗血小板聚集等。卡馬西平組:給予卡馬西平(上海新黃河制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H31020306,0.1 g/片)口服,0.1 g/kg,1次/d,目標(biāo)劑量為維持血藥濃度在4～8 μg/ml,連續(xù)治療6個(gè)月?？R西平+丙戊酸鈉組:在卡馬西平組基礎(chǔ)上聯(lián)合丙戊酸鈉(湖南省湖中制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H43020874,0.2 g/片)口服,0.2 g/次,1次/d,連續(xù)治療2周后,逐漸增加至2次/d,根據(jù)病情調(diào)整劑量,最大劑量每天不超過1.2 g,連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組的臨床治療效果、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)[11]、不良反應(yīng)發(fā)生率[12],以及治療前后的腦電圖指標(biāo)、GADA和ANA水平。(1)腦電圖指標(biāo)[13]:保證受試者在行腦電檢測(cè)前及中間狀態(tài)、距服藥時(shí)間等因素相同,采用腦電圖儀(EEG-1200C,日本光電)測(cè)定α、β、δ、θ波段腦電相對(duì)功率。(2)GADA和ANA水平[14]:采集5 ml空腹靜脈血,進(jìn)行離心處理,離心10 min,轉(zhuǎn)速3 500 r/min,獲得上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清GADA和ANA水平。(3)臨床治療效果[15]:于治療后6個(gè)月對(duì)兩組臨床治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效,癲癇發(fā)作(包含簡(jiǎn)單部分發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、復(fù)雜發(fā)作,符合其中一項(xiàng)發(fā)作即納入發(fā)作次數(shù))減少85%～100%;有效,癲癇發(fā)作減少50%～84%;無(wú)效,癲癇發(fā)作減少<50%。

有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較 卡馬西平組顯效35例,有效17例,無(wú)效8例,有效率為86.67%(52/60);卡馬西平+丙戊酸鈉組顯效46例,有效13例,無(wú)效1例,有效率為98.33%(59/60)?？R西平+丙戊酸鈉組臨床治療有效率高于卡馬西平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后腦電圖指標(biāo)比較 治療前,兩組α、β、δ、θ波段腦電相對(duì)功率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組α、β波段腦電相對(duì)功率高于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組高于卡馬西平組,兩組δ、θ波段腦電相對(duì)功率低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后腦電圖指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后GADA和ANA水平比較 治療前,兩組GADA和ANA水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組GADA和ANA水平低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后GADA和ANA水平比較

2.4 兩組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)比較 治療前,兩組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 卡馬西平組發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高2例,皮疹1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%(3/60);卡馬西平+丙戊酸鈉組發(fā)生皮疹1例,胃腸道反應(yīng)1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%(2/60)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

癲癇可通過規(guī)范化藥物治療控制病情,但部分患者藥物治療2年以上仍舊無(wú)法控制病情,最終演變?yōu)殡y治性癲癇[16]。其發(fā)生原因主要是大腦神經(jīng)元異常放電,造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常,進(jìn)而引發(fā)慢性腦部系統(tǒng)疾病[17]。該病成因比較復(fù)雜,常見的有急性發(fā)病和慢性發(fā)病兩種[18]。難治性癲癇患者在患病后的臨床癥狀有意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙、自主神經(jīng)異常及認(rèn)知功能障礙等,發(fā)生時(shí)間比較短暫,但會(huì)給患者造成嚴(yán)重影響[19]。臨床尚無(wú)根治難治性癲癇的方式,主要治療目的為控制癲癇癥狀的發(fā)生。癲癇發(fā)作時(shí),患者會(huì)出現(xiàn)四肢抽搐、突然倒地、失去意識(shí)等癥狀[20]。長(zhǎng)期癲癇發(fā)作易對(duì)難治性癲癇患者心理、精神障礙和智力等造成影響,加重患者腦組織損害及原有的卒中癥狀,甚至對(duì)患者生命造成威脅[21]。難治性癲癇治療主要以控制、終止癲癇發(fā)作為主,患者一般需服用抗癲癇藥物,但由于該病具有反復(fù)發(fā)作、病程較長(zhǎng)等特點(diǎn),單藥治療難以控制患者病情,達(dá)不到理想的治療效果,且長(zhǎng)時(shí)間服用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[22]。因此,選擇合理有效的治療方法已經(jīng)成為臨床研究重點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示:卡馬西平+丙戊酸鈉組臨床治療有效率高于卡馬西平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后,兩組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示,丙戊酸鈉聯(lián)合卡馬西平治療難治性癲癇能夠提高患者的臨床治療效果,改善癲癇癥狀?？紤]其原因?yàn)?丙戊酸鈉屬于廣譜抗癲癇藥物,該藥物中不含氮元素,能夠快速通過血腦屏障,促進(jìn)γ-氨基丁酸的合成,增加患者體內(nèi)γ-氨基丁酸并控制其降解及代謝,同時(shí)能夠阻滯鈣離子的流通,達(dá)到降低神經(jīng)元興奮性的效果,有效抑制病灶部位異常放電;卡馬西平經(jīng)過代謝反應(yīng)會(huì)變?yōu)榱u基衍生物,該藥的起效速度比較快,能夠在較短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)患者病灶的作用和控制,抑制病灶部位異常放電的發(fā)生,達(dá)到癲癇緩解及控制的治療效果[23]。

本研究結(jié)果還顯示:治療后,兩組α、β波段腦電相對(duì)功率高于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組高于卡馬西平組,兩組δ、θ波段腦電相對(duì)功率低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示,丙戊酸鈉聯(lián)合卡馬西平治療難治性癲癇能夠改善患者腦電圖狀況。考慮其原因?yàn)?卡馬西平是一種新型抗癲癇藥物,對(duì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的病理釋放起到抑制作用,其可以保護(hù)神經(jīng)元免受損傷、減輕細(xì)胞水腫等,從而改善患者腦電圖狀況;此外,卡馬西平能夠能使神經(jīng)傳遞增強(qiáng),降低興奮性突觸后電位,與丙戊酸鈉聯(lián)用具有協(xié)同增效作用,延長(zhǎng)丙戊酸鈉半衰期,提高其血藥濃度,進(jìn)而提高臨床治療效果,減少藥物使用量[24]。

本研究中,治療后,兩組GADA和ANA水平低于治療前且卡馬西平+丙戊酸鈉組低于卡馬西平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明,丙戊酸鈉聯(lián)合卡馬西平治療難治性癲癇能夠降低血清GADA和ANA水平。谷氨酸脫羧酶作為人體中γ-氨基丁酸所合成的一種限速酶,主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)中,能夠催化L-谷氨酸形成γ-氨基丁酸。ANA是以細(xì)胞核成分為靶抗原的自身抗體的總稱,是一種常見的自身抗體,可廣泛地存在于自身免疫性疾病中,是自身免疫病的重要標(biāo)志,ANA過高會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)分泌過多,導(dǎo)致腦電圖波動(dòng)較大,引發(fā)癲癇。丙戊酸鈉是臨床常用的抗癲癇藥物,可激活谷氨酸脫羧酶的生物活性,促進(jìn)細(xì)胞酶穩(wěn)定性,阻滯鈉離子流通,抑制神經(jīng)細(xì)胞興奮,阻斷神經(jīng)突觸傳遞,控制大腦高頻放電,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗癲癇作用?？R西平可抑制神經(jīng)元持續(xù)極化,從而阻斷異常放電,并縮短放電時(shí)間,進(jìn)而發(fā)揮抗癲癇作用,改善血清GADA和ANA水平[25]。此外,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。即聯(lián)合用藥不良反應(yīng)少,安全性佳。

綜上所述,與單用卡馬西平治療難治性癲癇比較,聯(lián)合丙戊酸鈉能夠提高臨床治療效果,改善腦電圖指標(biāo)和癲癇癥狀,降低GADA和ANA水平,且不會(huì)增加不良反應(yīng),安全性佳。