廖凌子 陸磊 王鑫 康澤標(biāo) 黃瑩 綜述 謝富強(qiáng) 審校

唇腭裂(cleft lip/cleft palate,CLP)是最普遍的人類先天性顱頜面缺損畸形,在世界范圍內(nèi)出生嬰兒的發(fā)病率為1%～2%[1]。傳統(tǒng)的病因?qū)W研究認(rèn)為唇腭裂的發(fā)生主要是和基因、環(huán)境、藥物等多因素相關(guān),是一種受環(huán)境影響的多基因易感性疾病[2],現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)唇腭裂的發(fā)生以及唇腭裂對(duì)機(jī)體的影響可能與免疫學(xué)相關(guān),本文將從唇腭裂免疫學(xué)相關(guān)發(fā)病因素以及與免疫系統(tǒng)在唇腭裂發(fā)病以及治療過(guò)程中的作用機(jī)理的角度進(jìn)行綜述。

1 免疫相關(guān)因子及其基因在腭發(fā)育與唇腭裂發(fā)生中的作用

腭部的發(fā)育是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程,其中包含了不同時(shí)期基因的表達(dá)以及細(xì)胞因子的調(diào)控作用[3]。Linda通過(guò)對(duì)唇腭裂患者的組織細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)學(xué)和免疫組化分析,發(fā)現(xiàn)唇腭裂患者組織內(nèi)骨橋蛋白(SPP1)以及其他免疫相關(guān)基因的表達(dá)明顯地高于單純性腭裂患者,即不同的免疫相關(guān)的基因在不同類型的唇/腭裂患者中有不同的表達(dá);另外,通過(guò)對(duì)腭部組織的免疫組化染色發(fā)現(xiàn),SPP1、趨化因子4(CXCR4)以及甘氨酸(RPG1)在人類胚胎面部組織中呈陽(yáng)性,證明這些免疫相關(guān)基因在腭部發(fā)育的過(guò)程中具有重要作用[4]。

在唇腭裂免疫學(xué)相關(guān)發(fā)病基因的研究中,Suzuki等[5]發(fā)現(xiàn)Margarita島非綜合征型唇腭裂的發(fā)生率相當(dāng)高(5.4%),通過(guò)定位克隆法得出唇腭裂發(fā)育不良綜合征基因?yàn)镻VRL1,其編碼一種免疫球蛋白相關(guān)的跨膜細(xì)胞黏附分子nectin-1。

HLA位點(diǎn)與唇腭裂的關(guān)聯(lián)是一個(gè)爭(zhēng)論已久的問(wèn)題。HLA-A2、HLA-CW7、HLA-A24、B52與男性nsCP的關(guān)聯(lián)均有報(bào)道。Sakata等用高分辨率的DNA測(cè)定方法發(fā)現(xiàn)日本的nsCL/P個(gè)體的HLA-B、DRB1、DPB1與CL/P之間顯著關(guān)聯(lián),其原理推測(cè)可能是編碼21羥化酶CYP21的基因位于HLAIII類區(qū),而該基因的作用在于通過(guò)影響胚胎期腎上腺皮質(zhì)激素水平導(dǎo)致唇腭的發(fā)育異常[6]。

2 母體免疫系統(tǒng)能夠?qū)ν饨缰禄蜃赢a(chǎn)生反應(yīng)從而減少新生兒面部畸形

在懷孕前或懷孕期間刺激母體免疫系統(tǒng)可以顯著改善暴露于致畸原的小鼠的畸形結(jié)局。母體對(duì)外界刺激的免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子,可能通過(guò)作用于胎盤(pán)或胎兒,減少了畸形的產(chǎn)生(包括面部畸形)[7]。有研究對(duì)雌性懷孕小鼠的相關(guān)免疫研究指出:母體的非特異性免疫反應(yīng)能夠在很大范圍內(nèi)減少出生缺陷,這其中包括了腭裂、面部缺損、指部和尾部的缺損畸形以及神經(jīng)管畸形[8-9]。Holladay等[10]通過(guò)向懷孕小鼠的足墊注射佐劑FCA(freund's complete adjunvant)、腹膜內(nèi)注射粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 BCG(bacillus calmette-guerin),子宮內(nèi)注射顱頜面淋巴細(xì)胞,靜脈注射免疫刺激物IFN-y等措施,再將雌性小鼠暴露在TCDD、MNU、CP、VA、X-rays等致畸因素之下,均發(fā)現(xiàn)母體能通過(guò)有效的免疫應(yīng)激反應(yīng)使腭裂、面部缺損、指部和尾部的缺損畸形及神經(jīng)管畸形的產(chǎn)生概率減小,推測(cè)母體源的免疫控制相關(guān)細(xì)胞因子可能是這個(gè)現(xiàn)象產(chǎn)生的原因之一。

母親的糖尿病可以誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類的許多發(fā)育異常,包括面部和腭部畸形?；加刑悄虿〉膵D女新生兒出生缺陷的發(fā)生率約為非糖尿病婦女的3～5 倍[11]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)已證實(shí),高血糖癥懷孕小鼠產(chǎn)生的子代易產(chǎn)生腭裂[12],在小鼠中,母體免疫系統(tǒng)的非特異性激活可以減少包括高血糖在內(nèi)的各種病因引起的胎兒異常。Hrubec等[13]通過(guò)對(duì)由鏈氮霉素誘導(dǎo)產(chǎn)生的高血糖癥懷孕小鼠注射BCG、FCA等免疫刺激因子,懷孕17 d的小鼠解剖學(xué)發(fā)現(xiàn),其產(chǎn)生腭裂的程度明顯減小,指出非特異性的母體免疫刺激能夠減少由糖尿病引起的腭部缺陷以及口腔頜面部缺損。

在探討母體免疫應(yīng)對(duì)致畸物時(shí)對(duì)胚胎的保護(hù)機(jī)理上,Vnitsky等[14]在TGFb-2對(duì)母體免疫保護(hù)作用的研究中指出:母體對(duì)CP等致畸因子的免疫反應(yīng)可能是通過(guò)激活TGFb-2相關(guān)基因,使之在致畸因子的目標(biāo)組織中正?；磉_(dá),從而達(dá)到免疫保護(hù)的作用。

3 母體自身免疫反應(yīng)造成胎兒畸形

在正常機(jī)體中存在多種自身抗體,其相互作用而構(gòu)成廣泛的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò),起著維持機(jī)體自我穩(wěn)定的作用。但當(dāng)其質(zhì)和量表現(xiàn)異常,自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞攻擊自身靶抗原和細(xì)胞,使其產(chǎn)生病理改變和功能障礙時(shí),就形成自身免疫病[15],Cole等[16]在研究先天性心臟病的過(guò)程中發(fā)現(xiàn),通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物母體內(nèi)注射心肌肌凝蛋白懸濁液,使母體產(chǎn)生了心肌肌凝蛋白的抗體,造成胎兒先天性左心發(fā)育不全綜合癥。研究界進(jìn)一步猜想:在人類胚胎唇腭裂的發(fā)生過(guò)程中是否也存在相似的免疫反應(yīng)[17]?葉酸是公認(rèn)的孕期母親需要補(bǔ)充的一種營(yíng)養(yǎng)素,而葉酸的缺失對(duì)于胎兒的發(fā)育畸形有一定的影響作用[18]。Bliek等[19]發(fā)現(xiàn),在血清中含有較正常人高的葉酸受體自身抗體的母親,其胎兒的唇腭裂發(fā)病率較正常人群高。潘解萍曾報(bào)道了1 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者妊娠合并胎兒唇腭裂及先天性心臟病的病例[20]。Scott等[21]研究顯示抗SSA和抗SSB這兩種自身抗體能夠通過(guò)血液循環(huán)透過(guò)胎盤(pán)損傷正常發(fā)育的胎兒。

4 唇腭裂患者免疫系統(tǒng)異常

臨床上觀察到,部分唇腭裂患者的免疫系統(tǒng)可能存在異常,包括各種因素引起的細(xì)胞免疫、體液免疫異常,最終導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)障礙。

先天性腭裂患兒,無(wú)論在手術(shù)前或者手術(shù)后,易患肺炎、扁桃體炎、急性呼吸道疾病以及鼻炎等[22]。Mitropanova[23]發(fā)現(xiàn),在通過(guò)對(duì)天性腭裂兒童的細(xì)胞免疫、體液免疫、補(bǔ)體及唾液中Ig(免疫球蛋白)的研究,對(duì)比健康兒童,先天性腭裂患兒體內(nèi)白細(xì)胞、T細(xì)胞、活化T細(xì)胞和B細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少,提示細(xì)胞免疫功能缺陷,且呈現(xiàn)聯(lián)合免疫缺陷(T、B細(xì)胞同時(shí)減少)。李祖兵等[24]對(duì)123 例先天性腭裂患兒免疫功能測(cè)定也證實(shí)了這一點(diǎn),先天性腭裂患兒的細(xì)胞免疫缺乏,血液和唾液內(nèi)補(bǔ)體含量降低,而唾液和血清內(nèi)IgA和IgG濃度相對(duì)較高。

Cadieux-Dion等[25]在對(duì)1號(hào)染色體異常(1q21.1微缺失)的兩個(gè)患兒的病例中發(fā)現(xiàn),患者體征表現(xiàn)為鷹鉤鼻絲狀外壁、唇裂、腭裂,且有較為嚴(yán)重的免疫缺陷,出現(xiàn)了反復(fù)的感染癥狀。Pinnaro等[26]在對(duì)22q11.2缺失綜合征的孩子病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),可能是由于胚胎發(fā)育過(guò)程中維甲酸信號(hào)通路的改變,導(dǎo)致22q11.2缺失的表型復(fù)制,最終導(dǎo)致患者出生后表現(xiàn)出腭裂和免疫功能障礙。Nouri等[27]發(fā)現(xiàn),69%的22q11.2缺失的個(gè)體存在腭部異常(包括腭裂)。孫碧君等[28]和羅曉輝等[29]也在22q11.2缺失綜合征的孩子中發(fā)現(xiàn)了腭裂和免疫功能障礙的現(xiàn)象。

5 唇腭裂手術(shù)前后對(duì)患者免疫系統(tǒng)影響

唇腭裂手術(shù)本身對(duì)患者免疫系統(tǒng)是否有影響,在唇腭裂患者免疫系統(tǒng)異常的研究基礎(chǔ)上,滿興山等對(duì)43 例腭裂患者術(shù)前3 d和術(shù)后10 d免疫指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)術(shù)后與術(shù)前比較IgM、IgA、C3升高而IgG降低,術(shù)后患者與正常人比較IgM、C3升高而IgG、IgA仍處于低水平,認(rèn)為腭裂患者體液免疫功能不全,而腭裂修復(fù)術(shù)可以部分改變這種狀態(tài),并認(rèn)為所測(cè)得的結(jié)果可以作為腭裂患者術(shù)前術(shù)后免疫功能檢測(cè)的一種客觀數(shù)據(jù)[30]。

6 總結(jié)與展望

根據(jù)綜述內(nèi)容,將唇腭裂和免疫學(xué)相關(guān)作用、因子、缺陷的關(guān)系總結(jié)成表(表1),方便讀者查閱對(duì)照。

表1 唇腭裂和免疫學(xué)相關(guān)作用、因子、缺陷的關(guān)系對(duì)照表

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)唇腭裂的免疫學(xué)相關(guān)研究中,提出了一些免疫學(xué)因子以及母體的自身免疫可能是造成唇腭裂的原因,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)母體免疫系統(tǒng)也能降低唇腭裂等胚胎畸形的產(chǎn)生,這并不矛盾,因?yàn)槭挛锏陌l(fā)展均具有辯證性和兩面性,這也體現(xiàn)了矛盾的對(duì)立統(tǒng)一。同時(shí)在文獻(xiàn)中還觀察到唇裂患者自身免疫系統(tǒng)的一些異常情況,以及唇腭裂手術(shù)對(duì)唇腭裂患者免疫系統(tǒng)的相關(guān)影響。綜合這些研究,大大地開(kāi)闊了免疫學(xué)在唇腭裂的發(fā)病因素、免疫特征及相關(guān)治療的作用,也為探討唇腭裂的預(yù)防研究指明了新的方向。