沈晉斌，軒 昂，高永舉，徐俊玲（通信作者）

（河南大學(xué)人民醫(yī)院<河南省人民醫(yī)院>核醫(yī)學(xué)科 河南 鄭州 450003）

磁共振成像是癲癇疾病診斷中的重要影像學(xué)方法，在致癇灶的檢出定位中發(fā)揮著重要作用，然而部分患者仍在常規(guī)MRI中檢查中無相關(guān)可疑病灶，稱為常規(guī)MRI陰性癲癇（MRI-Negative Epilepsy）。該類患者主要包括原發(fā)全面性癲癇（idiopathic generalized epilepsy，IGE）和難治性局灶性癲癇兩大類，且在難治性局灶性癲癇患者中約20%～25%的患者表現(xiàn)為MRI陰性，其中以顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）和額葉癲癇（frontal lobe epilepsy，F(xiàn)LE）居多。目前常規(guī)MRI陰性癲癇患者在致癇灶的準(zhǔn)確定位以及治療方案的決策方面仍面臨著重要的挑戰(zhàn)，但隨著近年來技術(shù)的發(fā)展，設(shè)備的更新升級(jí)、掃描序列不斷優(yōu)化，各種影像學(xué)技術(shù)在常規(guī)MRI陰性癲癇患者的診斷及生理機(jī)制研究取得了很大的進(jìn)步。本文主要綜述目前臨床工作中常用的多種影像學(xué)方法在常規(guī)MRI陰性癲癇中的臨床應(yīng)用及研究情況。

1 超高場(chǎng)（UHF）磁共振技術(shù)

近年來隨著科技的發(fā)展，超高場(chǎng)磁共振逐漸應(yīng)用于臨床患者神經(jīng)系統(tǒng)成像中，超高場(chǎng)磁共振指在MRI中的場(chǎng)強(qiáng)≥7特斯拉（T），高磁場(chǎng)的應(yīng)用使MRI具有更高的信噪比及空間分辨率，對(duì)于細(xì)微異常病灶的識(shí)別具有更高的靈敏度[1]。研究表明，隨著MRI場(chǎng)強(qiáng)的增加，之前被診斷MRI陰性的癲癇患者會(huì)重新發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果[2]，UHF磁共振在致癇灶的檢出及術(shù)前的定位發(fā)揮著重要的價(jià)值。一項(xiàng)國(guó)外最新的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在低場(chǎng)強(qiáng)MRI正常的癲癇患者中，3T MRI將病灶檢出率提高了18%，而7T MRI提高了23%[3]。Chen等[4]通過7T MRI掃描未在3T MRI上明確病灶的35例癲癇患者，并經(jīng)過3D T1形態(tài)測(cè)量分析發(fā)現(xiàn)13例患者發(fā)現(xiàn)確認(rèn)了異常病灶，7T MRI結(jié)合后處理可以提高常規(guī)MRI陰性癲癇患者細(xì)微致癇灶的檢出率，在手術(shù)策略上可能得到優(yōu)化。然而不足之處在于：①患者細(xì)微的運(yùn)動(dòng)更易產(chǎn)生偽影，這對(duì)于患者配合有著一定的挑戰(zhàn)；②由于其昂貴的造價(jià)并未在醫(yī)院大范圍的采購(gòu)使用。

2 磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

磁共振波譜是一種能在分子水平上檢測(cè)細(xì)胞代謝信息的常見非侵襲性MRI功能成像技術(shù)。目前臨床中MRS常用1H波譜，其細(xì)胞代謝產(chǎn)物包括乙酰天冬氨酸類（N-acetylaspartic acid，NAA）；膽堿/磷酸 膽堿類（choline，Cho）；肌酸/磷酸肌酸類（creatine，Cr）；乳酸（lactate，Lac）和谷氨酰胺及谷氨酸復(fù)合物（glutamate/glutamine，Glx）等。相關(guān)研究表明NAA含量的降低常提示神經(jīng)元功能障礙或丟失，Cho和Cr含量的升高常提示神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增生[5]。通過對(duì)海馬區(qū)域代謝產(chǎn)物的檢測(cè)，MRS在顳葉癲癇患者中發(fā)揮著重要的作用，且研究表明在常規(guī)MRI陰性的顳葉癲癇患者中，發(fā)作側(cè)海馬NAA/Cr、NAA/（Cr+Cho）顯著降低[6]。由于癲癇患者致癇灶的長(zhǎng)期異常放電，在常規(guī)MRI結(jié)構(gòu)未檢測(cè)出微小病變之前相應(yīng)病變區(qū)域的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞就已經(jīng)發(fā)生反應(yīng)性改變，在一定程度上通過1H-MRS可為無灶性顳葉癲癇提供更方便、客觀的診斷依據(jù)，且對(duì)致癇灶定側(cè)敏感性及準(zhǔn)確性有所提高[7]，但也有研究表明單純的1H-MRS會(huì)產(chǎn)生一定的假陽(yáng)性及假陰性結(jié)果，聯(lián)合其他檢查對(duì)MRI陰性顳葉癲癇的定側(cè)診斷會(huì)有所幫助[6]。隨著超高場(chǎng)7T MRI的臨床使用，γ-氨基丁酸和谷氨酸作為大腦中主要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在更高的信噪比和光譜分辨率下檢測(cè)成為可能[8]，這可能為未來MRI陰性的癲癇研究中提供不錯(cuò)的幫助。

3 動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL）

動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)最早在19世紀(jì)被提出，其原理是利用人體大腦動(dòng)脈血中的水質(zhì)子作為對(duì)比劑標(biāo)記血流，通過與未標(biāo)記時(shí)的圖像進(jìn)行比對(duì)相減得到灌注圖像。灌注結(jié)果與癲癇患者病灶特異性、顱內(nèi)灌注壓以及發(fā)作后采集時(shí)間有關(guān)，根據(jù)標(biāo)記方式不同主要包括連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記、脈沖式動(dòng)脈自旋標(biāo)記和偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記三種方案，在兒童及成人的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中受到廣泛應(yīng)用[9]。ASL的主要優(yōu)勢(shì)在于無需外源對(duì)比劑的無創(chuàng)操作，且成本低、易獲取，在常規(guī)MRI陰性的癲癇患者的致癇灶定位中同樣發(fā)揮著重要作用[10]。Pasca等[11]研究42 名常規(guī)MRI陰性患兒ASL分析發(fā)現(xiàn)，78.5%的患兒表現(xiàn)為灌注異常，與EEG定位完全一致占40.5%；張冉等[12]通過56例常規(guī)MRI陰性發(fā)作間期癲癇患兒的ASL研究中發(fā)現(xiàn)，69.64%的患兒顯示灌注異常，與臨床定位致癇灶完全一致的占到一半以上。但ASL同樣存在一定不足：目前癲癇患者發(fā)作后最佳掃描時(shí)間尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這或許會(huì)在臨床應(yīng)用中產(chǎn)生一定程度的影響[13]。

4 雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)（double inversion recovery，DIR）

DIR是通過兩個(gè)反轉(zhuǎn)脈沖方式對(duì)大腦腦脊液及白質(zhì)信號(hào)衰減，增強(qiáng)其與灰質(zhì)間的對(duì)比，提高了對(duì)大腦灰質(zhì)細(xì)微病變的識(shí)別。以往的研究表明DIR在識(shí)別皮質(zhì)發(fā)育畸形及大腦細(xì)微結(jié)構(gòu)改變具有一定優(yōu)勢(shì)[14]，且這些細(xì)微結(jié)構(gòu)的改變?cè)诔Ｒ?guī)MRI掃描中難以發(fā)現(xiàn)，DIR在一定程度可能會(huì)提高對(duì)MRI陰性患者致癇灶的檢出率。Sone等[15]通過對(duì)59例顳葉癲癇患者進(jìn)行3T MRI DIR與FLAIR對(duì)比發(fā)現(xiàn)，患側(cè)前顳中葉DIR信號(hào)明顯增強(qiáng)，DIR對(duì)顳前葉白質(zhì)異常信號(hào)病變具有很大的實(shí)用性。Morimoto等[16]研究發(fā)現(xiàn)DIR與18F-FDG PET在顳葉癲癇定側(cè)方面效果相當(dāng)，且能為MRI陰性癲癇提供額外信息幫助。Salmenpera等[17]比較分析包括49例額葉和44例顳葉的MRI陰性癲癇患者的DIR、基于體術(shù)的灰質(zhì)形態(tài)學(xué)測(cè)量（VBM）、磁化傳遞比（MTR）及基于快速流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)的T2測(cè)量（FFT2）發(fā)現(xiàn)，在病灶檢出率方面均不高，且DIR與FFT2的特異性較低，但在某些患者中或許會(huì)對(duì)顱內(nèi)電極測(cè)試有一定的幫助，這或許在一定程度上表明DIR對(duì)顳葉外MRI陰性癲癇的幫助有一定局限性。

5 血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependence functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）

BOLD-fMRI由Ogawa在20世紀(jì)末首次提出，認(rèn)為人體內(nèi)血氧水平的變化會(huì)引起磁共振信號(hào)的變化。相關(guān)研究表明癲癇患者致癇灶在發(fā)作間期也會(huì)異常放電引起局部腦血流量及腦耗氧率的改變，繼而在BOLD信號(hào)上發(fā)生異常改變[18]。BOLD-fMRI具有無創(chuàng)性、高時(shí)間分辨率、高空間分辨率以及精確的三維空間定位的優(yōu)點(diǎn)，并且依靠功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）；獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）；區(qū)域一致性（regional homogeneity，ReHo）；低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）及低頻振幅分?jǐn)?shù)（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）等豐富的分析方法逐漸成為臨床癲癇患者研究中的熱門技術(shù)[19]。Chen等[20]研究表明，fMRI的ReHo、ALFF及fALFF分析方法在致癇灶的定位上與PET具有相當(dāng)?shù)拿舾行裕?3.3%）以及與視頻腦電圖（VEEG）相當(dāng)?shù)奶禺愋裕?6.7%），且在敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（NPV）方面，fMRI與MRI、MRS、VEEG、PET-CT等技術(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)薈萃分析表明fMRI結(jié)合ICA在各項(xiàng)研究中致癇灶的定位一致性為71.3%，且初步結(jié)果顯示患者的預(yù)后情況與傳統(tǒng)的定位方式下相比沒有明顯的差異[21]。Dangouloff-Ros等[22]通過前瞻性研究MRI上未明確結(jié)構(gòu)異常但病理確診為局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（FCD）的兒童患者發(fā)現(xiàn)，視覺分析高ReHo值區(qū)域與PET低代謝區(qū)域具有良好的空間相關(guān)性，但使用DC、ALFF或fALFF沒有看到一致的變化，ReHo值可能有助于檢測(cè)MRI陰性的FCD。

6 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission computed tomography，PET）

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET）是目前廣泛應(yīng)用于臨床的先進(jìn)人體功能成像技術(shù)，示蹤劑18F-FDG作為葡萄糖同分異構(gòu)體，可以競(jìng)爭(zhēng)性參與人體6-磷酸化反應(yīng)并吸收代謝為6-磷酸-FDG而滯留腦內(nèi)。在19世紀(jì)80年代PET被首次提出用于定位癲癇患者的致癇灶，并在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)癲癇患者致癇灶在發(fā)作期表現(xiàn)為高代謝，而發(fā)作間期表現(xiàn)為低代謝。研究發(fā)現(xiàn)約36%～72%的癲癇患者發(fā)作間期通過18F-FDG PET成像可以發(fā)現(xiàn)低代謝區(qū)，相較與其他的非侵入檢查有著較高的敏感度，且PET定位的致癇灶與術(shù)中皮層腦電圖結(jié)果一致率高于90%[23-24]。在一項(xiàng)通過951例患者的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MRI及EEG難以明確致癇灶或兩者結(jié)果不一致時(shí)，18F-FDG PET顯像顯著幫助了臨床醫(yī)師對(duì)于是否進(jìn)行有創(chuàng)顱內(nèi)腦電圖操作及是否適用手術(shù)的決定[25]。也有相關(guān)研究表明18F-FDG PET顯像在常規(guī)MRI陰性尤其局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD）引起的難治性局灶癲癇患者的診斷、術(shù)前定位及手術(shù)制定中尤為重要，并且在手術(shù)后取得了較佳的效果[26]。然而PET大腦顯像不足之處在于顯示病灶范圍往往大于“金標(biāo)準(zhǔn)”侵入性腦電圖SEEG定位的病灶區(qū)域，且低代謝擴(kuò)展程度與術(shù)后結(jié)果呈負(fù)相關(guān)[23]，其次放射性藥物及X線的應(yīng)用不適用于兒童及孕婦。

7 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像與磁共振成像（PET-MR）異機(jī)融合技術(shù)

由于CT顯示腦微小結(jié)構(gòu)的能力遠(yuǎn)不如MRI，早期國(guó)內(nèi)外為了實(shí)現(xiàn)癲癇患者大腦解剖與功能的同步觀察，PET-MR異機(jī)融合的方法在腦部疾病得到了快速的發(fā)展及廣泛的應(yīng)用[27]，該項(xiàng)技術(shù)大大提升了單一PET/CT或MRI對(duì)癲癇患者致癇灶的檢出效能，且對(duì)于致癇灶的定側(cè)和定位準(zhǔn)確性更高。Borbély等[28]一致性分析MRI陰性或臨床與診斷結(jié)果不一致的癲癇患者發(fā)現(xiàn)，混合的PET-MR的方式優(yōu)于MRI與電子臨床數(shù)據(jù)，且對(duì)于是否進(jìn)行侵入性操作及是否手術(shù)更加準(zhǔn)確。Ding等[29]研究18F-FDG PET和MRI融合成像的67例常規(guī)MR陰性難治性顳葉外癲癇患者視覺分析中發(fā)現(xiàn)，病灶的檢測(cè)率由單一PET/CT的68.6%提升至94%，并且通過分析融合圖像中的高分辨MRI還發(fā)現(xiàn)了46.3%的初次MRI未發(fā)現(xiàn)的微小病變。PET-MR融合圖像不僅提高了常規(guī)MRI陰性表現(xiàn)患者致癇灶檢測(cè)的敏感性及特異性，在一定程度上也提高了臨床醫(yī)師對(duì)于該類患者的術(shù)前定位信心，同時(shí)還減少了侵入性腦電圖的使用，避免了相關(guān)有創(chuàng)操作帶來的負(fù)面影響。但異機(jī)融合的PET-MR同樣存在一定不足：①異機(jī)掃描獲得PET及MRI圖像需要二次定位及配準(zhǔn)，部分患者由于兩次檢查中體位及掃描的差異導(dǎo)致融合效果欠佳；②癲癇病情發(fā)展較為復(fù)雜迅速，異機(jī)融合的方式或?qū)Χㄎ恢掳B灶產(chǎn)生一定的誤差。

8 一體化正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/磁共振成像（PET/MR）技術(shù)

隨著技術(shù)的發(fā)展，一體化PET/MR設(shè)備逐漸在臨床工作中投入使用，其優(yōu)勢(shì)在于一次掃描可以同時(shí)獲得癲癇患者的腦部解剖、代謝及功能等相關(guān)信息，使圖像配準(zhǔn)更加精確，且相較于PET-MR異機(jī)融合，極大程度上減少了配準(zhǔn)誤差、運(yùn)動(dòng)偽影以及患者的檢查時(shí)間，有效地提高了檢查的效率、敏感性及準(zhǔn)確率[30]，在MRI陰性癲癇患者的致癇灶的檢出方面具有更高的敏感性、特異性及精準(zhǔn)性。郭坤等[31]通過一體化PET/MR對(duì)57例MRI陰性藥物難治性癲癇致癇灶的定位中研究發(fā)現(xiàn)，入組癲癇患者的致癇灶定位靈敏度達(dá)到了90%，且31.6%的患者在PET/MR圖像中的MRI發(fā)現(xiàn)微小結(jié)構(gòu)異常。Anthime等[32]對(duì)26例局灶性癲癇患者的PET/MR及PET-MR比較中發(fā)現(xiàn)一體化PET/MR對(duì)致癇灶檢出的靈敏度提升了13%，21例最初MRI陰性難治性癲癇患者中24%的患者發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)性異常，并且PET/MR改善了40%患者的手術(shù)決策和結(jié)果，避免了非必要的侵入操作及外科手術(shù)成本。同時(shí)通過一體化PET/MR可以根據(jù)需要在同一次檢查中針對(duì)性加掃功能磁共振序列，大大提升了醫(yī)師對(duì)常規(guī)MRI陰性癲癇的病灶檢出率及診斷信心。并且與傳統(tǒng)的PET/CT相比，一體化PET/MR對(duì)于受檢者的輻射劑量有所降低，更適用于未成年及需要多次檢查的患者，但是一體化PET/MR也有一定局限性：①由于其昂貴的設(shè)備及檢查價(jià)格，未能在臨床工作中大范圍開展；②相關(guān)研究表明，PET/MR檢查中的PET圖像相關(guān)SUV測(cè)量值存在偏低現(xiàn)象，這或許是由于獨(dú)特的MRI分割算法引起衰減校正無法將軟組織與骨皮質(zhì)分離[33]。

9 小結(jié)與展望

癲癇復(fù)雜的生理機(jī)制目前尚未完全清楚，尤其是常規(guī)MRI陰性的患者在致癇灶的檢出及定位方面仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。但豐富多樣的影像學(xué)方法為我們提供了便捷、可靠的研究手段，相較于傳統(tǒng)的臨床癥狀學(xué)及腦電等無創(chuàng)性的研究方法，影像學(xué)在癲癇患者的研究中展現(xiàn)出巨大的潛力及優(yōu)勢(shì)。近年來，伴隨著技術(shù)的發(fā)展、先進(jìn)機(jī)器的引用以及研究方法的創(chuàng)新，影像學(xué)將會(huì)在常規(guī)MRI陰性癲癇患者未來研究中發(fā)揮更大的作用。