張素軍
從肝病醫(yī)生到神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域?qū)<?,完成這一巨大挑戰(zhàn)的“急轉(zhuǎn)彎”,楊倩僅用了四年時(shí)間。她在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Science》上首次以全新角度闡述了帕金森病致病機(jī)理,被譽(yù)為當(dāng)年該領(lǐng)域研究的兩個(gè)最重要發(fā)現(xiàn)之一。
完成跨領(lǐng)域“急轉(zhuǎn)彎”
作為西安交大第二附屬醫(yī)院的一名肝病醫(yī)生,2005年,楊倩前往美國亞特蘭大埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院攻讀博士后,然而導(dǎo)師的研究方向卻是神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域,像是遇到了“急轉(zhuǎn)彎”,她的人生軌跡由此改變。
做臨床醫(yī)生與做基礎(chǔ)學(xué)科研究,完全是不一樣的思維,這意味著“一切都要從頭開始”?!爱?dāng)時(shí)要做很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn),包括細(xì)胞培養(yǎng)、神經(jīng)元培養(yǎng)等,但我甚至都不知道正常小鼠的神經(jīng)元長什么樣?!痹趺崔k?她就用笨辦法,先看同事怎么做,然后照貓畫虎,跟著走一遍流程,再對(duì)著實(shí)驗(yàn)手冊(cè)自己琢磨。那時(shí)的她每天在實(shí)驗(yàn)室工作至少12小時(shí),回家還要閱讀文獻(xiàn),很多重要文獻(xiàn)她都爛熟于心,甚至能隨口說出某個(gè)信息出自某個(gè)段落,在哪一頁、哪一行。不到半年,她的實(shí)驗(yàn)技術(shù)就跟上了大家的步伐。
為了工作,她壓縮一切生活時(shí)間,一周只做一次飯,將飯菜存進(jìn)冰箱,每天揣著飯盒去實(shí)驗(yàn)室。同事說她太拼,但她從不覺得自己苦,“也許我天生就愛挑戰(zhàn),越困難,斗志越頑強(qiáng)??傆X得不懂的地方太多,要想辦法盡快把它解決掉?!?/p>
因?yàn)樘度?,她甚至?xí)白呋鹑肽А?。一次,她做一個(gè)關(guān)于蛋白激酶的實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果總是跟預(yù)想的不一樣。如果實(shí)驗(yàn)總是重復(fù)出現(xiàn)同一個(gè)結(jié)果,不能說結(jié)果不對(duì),只能說實(shí)驗(yàn)的思路不對(duì)。如何獲得突破呢?她日思夜想,每天早上一睜眼,這個(gè)問題就跳出來。有一天她開車在路口等紅燈,突然靈光一閃:會(huì)不會(huì)有另一種可能?“當(dāng)時(shí)特別激動(dòng),連手都在發(fā)抖,馬上給導(dǎo)師打電話?!睂?dǎo)師也很興奮,說她這個(gè)猜想可能是對(duì)的!但也聽出來她“不對(duì)勁”,便問:“你現(xiàn)在在哪兒?在干什么?”聽她說在開車,導(dǎo)師趕緊說:“你快放下電話,專心開車,咱們明天再討論。”
如今想起那段經(jīng)歷,楊倩用“魔怔”二字來形容。不瘋魔不成活,正是靠著這種“魔”勁,她先后在《Science》《Autophagy》等國際頂級(jí)雜志上發(fā)表多篇論文,也完成了從臨床肝病醫(yī)生到神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域?qū)<业耐昝擂D(zhuǎn)身。
“帕金森”迷霧中找到一絲光亮
對(duì)于研究者來說,確定一種疾病的性質(zhì)和特點(diǎn),首先要有標(biāo)志物。而神經(jīng)性系統(tǒng)疾病之所以難判斷、難控制,恰恰是標(biāo)志物難以提取。“神經(jīng)組織駐扎在大腦‘司令部,在相對(duì)封閉的區(qū)域里被很好地保護(hù),也被很好地隔離。一般疾病可以通過血液化驗(yàn)來檢測,或者通過病理組織檢查來診斷,唯獨(dú)神經(jīng)性疾病例外,因?yàn)槟悴荒馨巡∪说拇竽X打開,把神經(jīng)取出來,然后告訴他‘你病了?!?/p>
此外,大腦還有很好的代償功能,這使得此類疾病都有較長的潛伏期。“比如腦卒中,患者通過康復(fù)鍛煉,運(yùn)動(dòng)機(jī)能大都可以得到一定程度的恢復(fù)。但當(dāng)你覺得自己還‘OK時(shí),實(shí)際上已錯(cuò)過了最佳治療期。”而一旦癥狀出現(xiàn),掌管運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)元細(xì)胞就已經(jīng)死亡了70%~80%,因此目前神經(jīng)性疾病,包括阿爾茨海默病、帕金森病都沒有很好的治療手段?!斑@就像一個(gè)荒漠,當(dāng)只剩下幾棵樹時(shí),即使你窮盡手段,也難以維持生態(tài)平衡。只有在荒漠剛剛開始沙化時(shí)就加以控制,才可能保住原有的森林?!?/p>
楊倩解釋說:“人的大腦里有一種叫‘黑質(zhì)的物質(zhì),黑質(zhì)神經(jīng)元能合成腦內(nèi)的‘多巴胺,如果黑質(zhì)神經(jīng)元變性,多巴胺合成量減少,就會(huì)引起震顫麻痹?!睋Q句話說,黑質(zhì)神經(jīng)元的死亡可能就是帕金森病的病因。
那么,又是什么導(dǎo)致黑質(zhì)神經(jīng)元死亡的呢?研究這些看不見、摸不著卻又真實(shí)存在的細(xì)胞,就像在重重迷霧中穿行。然而在迷霧中,楊倩卻看到了“一絲光亮”。原來,生物體內(nèi)有種叫溶酶體的細(xì)胞器,可以將衰老死亡的細(xì)胞器或失去功能的蛋白溶解消化,因此溶酶體也叫細(xì)胞的“清道夫”。這個(gè)現(xiàn)象學(xué)術(shù)上叫“細(xì)胞自噬”。通過對(duì)自噬的研究,楊倩提出了一個(gè)大膽假說:“提高細(xì)胞自噬功能,有效清除細(xì)胞垃圾,優(yōu)化細(xì)胞生長環(huán)境,可減少黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。”
2009年,正在美國攻讀博士后的楊倩將自己的研究成果發(fā)表在世界權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Science》上,詳細(xì)闡述了“蛋白異常積聚可誘發(fā)多巴胺神經(jīng)元死亡”的機(jī)制原理。這是國際上首次從自噬角度揭示帕金森病的發(fā)病機(jī)制,這是一種全新的科研視角和理論基礎(chǔ),也為帕金森病的治療提供了新藥靶點(diǎn)。
健康老去不是夢想
2011年,楊倩結(jié)束留學(xué),作為優(yōu)秀海歸人才,她被第四軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院引進(jìn),成為該院神經(jīng)外科學(xué)科帶頭人之一。
她的主攻方向仍然是神經(jīng)退行性疾病研究,通過研究應(yīng)激條件下“穩(wěn)態(tài)失衡”在神經(jīng)元死亡中的作用,進(jìn)一步闡明帕金森病發(fā)病機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中要把磷32標(biāo)記在蛋白或DNA上,一個(gè)實(shí)驗(yàn)有5個(gè)位點(diǎn),每個(gè)位點(diǎn)都要重復(fù)標(biāo)記3次以上。每次實(shí)驗(yàn)楊倩都是親自動(dòng)手,從不假手他人。一來是實(shí)驗(yàn)方法特異敏感,操作不當(dāng)會(huì)對(duì)結(jié)果造成不同影響;二來磷32是一種放射性同位素,稍有不慎就會(huì)對(duì)環(huán)境和身體造成傷害。有人說她傻,做事不要命,她卻說:“也許我就是傻,因?yàn)槲覜]想那么多,只想把這事拿下來?!?/p>
通過實(shí)驗(yàn),楊倩首次明確了重要RNA(核糖核酸)切割酶作為新的應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白的重要性及對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞存活死亡的關(guān)鍵作用和意義,為保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元提供了新的思路。2012年,楊倩榮獲第十二屆中國青年女科學(xué)家獎(jiǎng)。
至今帕金森病診療仍是一個(gè)世界性難題,不過人們都已意識(shí)到了改善細(xì)胞自噬功能的重要性。增強(qiáng)自噬功能的途徑有很多,“比如加強(qiáng)鍛煉,優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu),調(diào)理新陳代謝,杜絕暴飲暴食,減少高血壓、高血脂等基礎(chǔ)病的發(fā)生等?!笨傊痪湓挘航】档纳姝h(huán)境才是神經(jīng)組織的優(yōu)良土壤。
帕金森雖然難防難治,卻并非不可攻破,目前國內(nèi)研究水平已與國際水平旗鼓相當(dāng)。一旦摸清該病的發(fā)病機(jī)制,就能準(zhǔn)確地為藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。有了對(duì)癥的藥物,早診早治就不再僅是一個(gè)愿望。楊倩滿懷信心展望:“當(dāng)研究獲得突破后,帕金森病的檢測就有了常規(guī)手段,我們就可以在特定人群中定期展開普篩,從而提前發(fā)現(xiàn)并阻斷疾病的進(jìn)展,人們將不再受帕金森病的困擾?!薄拔蚁嘈?,健康老去不是夢想,在未來一定會(huì)成為現(xiàn)實(shí)?!?/p>
摘編自《中國婦女》