張巖教授團(tuán)隊(duì)合作成果破解脂肪酸受體識(shí)別脂肪酸單雙鍵并產(chǎn)生差異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

2023年3月2日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張巖教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)于曉、孫金鵬、馮世慶教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）發(fā)表了最新的研究成果“Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor”（DOI： 10.1126/science.add6220），成功從原子分辨率水平解析了脂肪酸受體GPR120形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，揭示了不同脂肪酸引發(fā)GPR120產(chǎn)生下游特定信號(hào)譜圖的機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)解析了在4種脂肪酸配體（EPA、LA、9-HSA、OA）和小分子激動(dòng)劑TUG891激活下的GPR120-Gi/Giq復(fù)合物高分辨率三維結(jié)構(gòu)，并結(jié)合系統(tǒng)藥理學(xué)和計(jì)算生物學(xué)等手段闡明了GPR120識(shí)別雙鍵的機(jī)制。GPR120配體結(jié)合口袋內(nèi)部的芳香氨基酸可以通過π-π作用識(shí)別脂肪酸不同位置的雙鍵。其中至少9個(gè)芳香族氨基酸參與了不同位置雙鍵的特異性識(shí)別。

研究人員通過對(duì)比GPR120偶聯(lián)不同G蛋白亞型復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了影響GPR120下游信號(hào)通路偏好性的氨基酸以及潛在的途徑，揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以與不飽和脂肪酸雙鍵形成π：π相互作用并通過識(shí)別不飽和脂肪酸特定位置的雙鍵將特異信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至不同下游信號(hào)通路從而發(fā)揮不同的生理功能。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)TUG891選擇性識(shí)別GPR120的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及GPR120的疾病相關(guān)SNP位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

該研究采用冷凍電鏡技術(shù)填補(bǔ)了長(zhǎng)鏈脂肪酸識(shí)別G蛋白偶聯(lián)受體領(lǐng)域的空白，將推動(dòng)靶向GPR120的新型高效脂肪酸類藥物的開發(fā)，為糖尿病、肥胖以及炎癥等疾病的藥物開發(fā)和治療帶來(lái)新的曙光。

毛春友研究員、肖鵬教授和陶曉娜、秦嬌、賀慶濤、張超博士為本文共同第一作者。研究獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省杰出青年科學(xué)基金等資助。