曾月蓉 王璇 趙語

[摘要]?目的?系統(tǒng)評價帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的有效性和安全性。方法?計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane?Library、Medline、Web?of?Science、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫從建庫至2022年5月的帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的隨機對照試驗相關(guān)文獻(xiàn)。篩選文獻(xiàn)、提取資料并使用改良的Jadad量表評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，采用?RevMan?5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果?共納入27項隨機對照試驗，1816例患者。Meta分析結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可有效降低術(shù)后疼痛視覺模擬評分[術(shù)后24h：均數(shù)差（mean?difference，MD）=–0.70，95%置信區(qū)間（confidence?interval，CI）：–0.92～–0.47，P<0.001；術(shù)后48h：MD=–0.55，95%CI：–0.84～–0.27，P<0.001]、減少術(shù)后PCA藥物消耗量（術(shù)后24h：MD=–24.30，95%CI：–34.69～–13.92，P<0.001；術(shù)后48h：MD=–11.94，95%CI：–17.61～–6.27，P<0.001），降低術(shù)后惡心、嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率[相對危險度（relative?risk，RR）=0.74，95%CI：0.58～0.94，P=0.020]。結(jié)論?帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛具有較好的療效和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]?帕瑞昔布鈉；全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；超前鎮(zhèn)痛；Meta分析

[中圖分類號]?R687.4??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.019

Meta-analysis?of?the?effectiveness?and?safety?of?parecoxib?sodium?preemptive?analgesia?for?pain?after?total?knee/hip?arthroplasty

ZENG?Yuerong1，?WANG?Xuan2，?ZHAO?Yu1

1.Department?of?Pharmacy，?University-Town?Hospital?Affiliated?of?Chongqing?Medical?University，?Chongqing?401331，?China;?2.Department?of?Pharmacy，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Army?Medical?University，?Chongqing?400037，?China

[Abstract]?Objective?To?systematically?evaluate?the?efficacy?and?safety?of?parecoxib?sodium?preemptive?analgesia?for?total?knee/hip?arthroplasty.?Methods?Retrieved?from?PubMed，?Embase，?Cochrane?Library，?Medline，?Web?of?Science，?CNKI，?VIP?and?Wanfang?databases?during?the?inception?to?May?2022，?randomized?controlled?trials?about?parecoxib?sodium?for?preemptive?analgesia?of?total?knee/hip?arthroplasty?were?collected.?The?methodological?quality?of?the?included?literature?was?evaluated?using?a?modified?Jadad?scale?after?screening?the?literature?and?extracting?the?data，?and?Meta-analysis?was?performed?using?RevMan?5.2?software.?Results?A?total?of?27?RCTs?with?1816?patients?were?included.?Meta-analysis?showed?that?parecoxib?sodium?preemptive?analgesia?effectively?decreased?postoperative?visual?analogue?scores[24?hours?after?operation：?mean?difference?（MD）=–0.70，?95%CI：–0.92?to?–0.47，?P<0.001;?48?hours?after?operation：?MD=–0.55，?95%CI：–0.84?to?–0.27，?P<0.001]，?decreased?postoperative?patient?controlled?analgesia?drug?consumption?（24?hours?after?operation：?MD=–24.30，?95%CI：–34.69?to?–13.92，?P<0.001;?48?hours?after?operation：?MD=–11.94，?95%CI：–17.61?to?–6.27，?P<0.001），?and?decreased?the?incidence?of?postoperative?nausea?and?vomiting[relative?risk?（RR）=0.74，?95%CI：0.58?to?0.94，?P=0.020].?Conclusion?Parecoxib?sodium?preemptive?analgesia?for?total?knee/hip?arthroplasty?has?better?analgesic?efficacy?and?lower?incidence?of?adverse?reactions.

[Key?words]?Parecoxib?sodium;?Total?knee?arthroplasty;?Total?hip?arthroplasty;?Preemptive?analgesia;?Meta-analysis

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total?knee?arthroplasty，TKA）和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total?hip?arthroplasty，THA）是治療嚴(yán)重膝/髖骨關(guān)節(jié)病變的常用方法，可以有效地減輕對非手術(shù)治療無效的疼痛，改善關(guān)節(jié)功能[1]。但術(shù)后1～3d，患者大概率會經(jīng)歷中度到重度的疼痛[2]，術(shù)后的疼痛管理不善會增加并發(fā)癥、慢性疼痛的發(fā)生風(fēng)險，進而影響患者的康復(fù)，延長住院時間，增加治療成本[3]，目前臨床廣泛應(yīng)用的主要是多模式鎮(zhèn)痛方案，超前鎮(zhèn)痛作為多模式鎮(zhèn)痛方案的一個重要補充，受到廣泛的關(guān)注。超前鎮(zhèn)痛是指在疼痛刺激產(chǎn)生之前采取有效措施，從而抑制外周和中樞敏化，發(fā)揮降低術(shù)后疼痛水平和持續(xù)時間的作用[4]。選擇性環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑因其對胃腸道及血小板影響較小而被認(rèn)為是目前最重要的超前鎮(zhèn)痛藥物并廣泛用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛?，F(xiàn)有的研究對于COX-2抑制劑的選擇及用法用量尚不一致[5]。帕瑞昔布鈉是一種注射用選擇性COX-2抑制劑，其用于超前鎮(zhèn)痛可以有效降低術(shù)后視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評分，但并未區(qū)分手術(shù)類型[6-7]，目前關(guān)于帕瑞昔布鈉用于TKA/THA超前鎮(zhèn)痛的優(yōu)益性和安全性的結(jié)論仍然存在爭議[8-9]，因此本研究通過分析現(xiàn)有帕瑞昔布鈉相關(guān)超前鎮(zhèn)痛的隨機臨床對照試驗相關(guān)文獻(xiàn)，探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛在TKA/THA中的安全性和有效性。

1??資料與方法

1.1??檢索策略

利用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane?Library、Medline、Web?of?Science、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫中帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的隨機對照試驗相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間為建庫起至2022年5月。同時對所有檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表進行評估以發(fā)現(xiàn)遺漏的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。檢索的中文關(guān)鍵詞包括“帕瑞昔布鈉”“超前鎮(zhèn)痛”“預(yù)防性鎮(zhèn)痛”“術(shù)后疼痛”“全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”，英文關(guān)鍵詞包括“parecoxib”“dynastat”“total?knee/hip?arthroplasty/replacement”“TKA”“TKR”“THA”“THR”“arthroplasty”“preemptive?analgesia”“pain”，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索詞，適當(dāng)擴大檢索范圍。

1.2??納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗，語言限制為中文和英文；②研究對象：年齡≥18歲因骨關(guān)節(jié)炎、股骨頸骨折、股骨頭壞死擇期行膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者；③干預(yù)措施：試驗組于手術(shù)或麻醉誘導(dǎo)前10～30min給予靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg，對照組為同等劑量的生理鹽水或空白對照；④結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后24h、48h的VAS評分，病人自控鎮(zhèn)痛（patient?controlled?analgesia，PCA）藥物累積消耗量，術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因急性創(chuàng)傷或翻修行TKA/THA的患者；②進行膝關(guān)節(jié)鏡檢查的患者；③缺乏有效數(shù)據(jù)提取的研究；④重復(fù)發(fā)表的研究；⑤病例報告、綜述、回顧性研究、信件和會議摘要。

1.3??文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩名評估者獨立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)資料并進行質(zhì)量評價，借助數(shù)據(jù)提取工具Web?Plot?Digitizer獲取圖表數(shù)據(jù)。如有分歧，經(jīng)過商議解決或由第3名評估者裁決。提取的數(shù)據(jù)資料內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、各組的樣本量、年齡、手術(shù)類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.4??文獻(xiàn)質(zhì)量評價

使用改良的Jadad量表評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，評價內(nèi)容主要包括隨機方法的描述、盲法描述以及撤出與退出的理由，總分為7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[10]。

1.5??統(tǒng)計學(xué)方法

采用Review?Manager?5.2軟件進行Meta統(tǒng)計分析，結(jié)局指標(biāo)單位一致時，以均數(shù)差（mean?difference，MD）表示，分類變量采用相對危險度（relative?risk，RR）表示。采用χ2檢驗評估異質(zhì)性并確定效應(yīng)模型，若I2≤50%，P≥0.1，選擇固定效應(yīng)模型；若I2>50%，P<0.1，選擇隨機效應(yīng)模型并做異質(zhì)性分析，通過亞組分析和敏感性分析探討異質(zhì)性來源，或只進行描述性分析。采用Eggers檢驗和漏斗圖對研究的發(fā)表偏倚進行分析。

2??結(jié)果

2.1??文獻(xiàn)檢索

初步檢索共獲得465篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除209篇重復(fù)文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀標(biāo)題、摘要、全文，最終共27篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)被納入分析，見圖1。

2.2??納入研究的基本特征和質(zhì)量評價

共納入27項隨機對照試驗，包括1816例患者，其中帕瑞昔布組912例，對照組904例。在8項研究[11-18]中，帕瑞昔布鈉在手術(shù)前后均有給藥，而在其余19項研究[19-37]中，帕瑞昔布鈉僅在手術(shù)前單劑量給藥。通過改良的Jadad量表對納入研究進行評分，其中6項研究[14，16，30，32-34]為2～3分，其余評分均為4～6分，總體質(zhì)量較好，見表1。

2.3??Meta分析結(jié)果

2.3.1??術(shù)后VAS評分??分別有26項研究[11-30，32-37]和11項研究[11-14，16-17，19-20，23，32-33]報告了術(shù)后24h、48h的VAS評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I2=94%；P<0.001，I2=95%）。納入的各項研究中，帕瑞昔布鈉的給藥頻次不同，因此根據(jù)帕瑞昔布鈉術(shù)后是否繼續(xù)用藥進行亞組分析，仍然存在異質(zhì)性，故報告選用隨機效應(yīng)模型。

Meta分析結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組術(shù)后24h的VAS評分顯著低于對照組[MD=?–0.70，95%置信區(qū)間（confidence?interval，CI）：–0.92～?–0.47，P<0.001]。亞組分析結(jié)果顯示無論頻次多少，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組的VAS評分顯著低于對照組（術(shù)前單劑量：MD=?–0.76，95%CI：–1.04～?–0.49，P<0.001；術(shù)前+術(shù)后繼續(xù)用藥：MD=?–0.53，95%CI：–0.91～?–0.16，P=0.006），見圖2。

Meta分析結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組術(shù)后48h的VAS評分顯著低于對照組（MD=?–0.55，95%CI：–0.84～?–0.27，P<0.001）。亞組分析結(jié)果顯示，無論頻次多少，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組VAS評分顯著低于對照組（術(shù)前單劑量：MD=?–0.63，95%CI：–0.97～?–0.29，P<0.001；術(shù)前+術(shù)后繼續(xù)用藥：MD=?–0.48，95%CI：–0.93～?–0.03，P=0.040），見圖3。

2.3.2??術(shù)后PCA藥物的消耗量??分別有6項研究[11，18，25，31，34，37]和5項研究[12，14，25，26，29]報告了術(shù)后24h、48h的PCA藥物消耗量，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I2=97%），報告選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組在術(shù)后24h[MD=?–24.30，95%CI：–34.69～–13.92，P<0.001]和術(shù)后48h[MD=?–11.94，95%CI：–17.61～–6.27，P<0.001]的PCA藥物消耗量顯著低于對照組，見圖4。

2.3.3??不良反應(yīng)發(fā)生率??共14項研究[11-13，15，18-20，25，27，?31-33，36-37]報告了患者術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.160，I2=27%），報告選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組惡心、嘔吐的發(fā)生率顯著低于對照組（RR=0.74，95%CI：0.58～0.94，P=0.020），見圖5。僅2項研究[12，19]報告了術(shù)后心功能異常發(fā)生率，因此未進行Meta分析，2項研究結(jié)果均顯示帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組和對照組的心功能異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4??發(fā)表偏倚分析

通過術(shù)后24h的VAS評分指標(biāo)對研究的發(fā)表偏倚進行評估，Eggers?檢驗結(jié)果為P=0.461，且漏斗圖對稱，表明本研究無顯著的發(fā)表偏倚，見圖6。

2.5??敏感性分析

以患者術(shù)后24h時的VAS評分為指標(biāo)進行敏感性分析，結(jié)果顯示逐個剔除每個納入的研究后觀察到異質(zhì)性和重新合并效應(yīng)量的大小未發(fā)生明顯改變，說明研究結(jié)果較穩(wěn)定，見圖7。

3??討論

患者行TKA/THA后，手術(shù)創(chuàng)傷和原發(fā)性關(guān)節(jié)疾病導(dǎo)致的疼痛會影響傷口愈合，降低睡眠質(zhì)量，甚至引發(fā)術(shù)后認(rèn)知障礙[38]，對患者身心造成極大困擾。因此有效的術(shù)后疼痛管理對促進患者康復(fù)、提高患者手術(shù)的滿意度非常重要。本研究共納入27項相關(guān)臨床研究進行Meta分析，客觀全面地評價帕瑞昔布鈉用于TKA/THA超前鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，為關(guān)節(jié)外科醫(yī)療團隊圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物的選擇提供了依據(jù)。

非甾體抗炎藥可抑制COX、減少前列腺素等的生成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，已經(jīng)成為圍手術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛中的重要組成部分。帕瑞昔布鈉是一種高選擇性的注射用COX-2抑制劑，可抑制外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的超敏反應(yīng)，且能減少胃腸道及出血等不良反應(yīng)[39]，靜脈用藥還可以避免因術(shù)前禁食禁飲和無法口服給藥帶來的不便。本研究結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組術(shù)后24h和48h的VAS評分與對照組相比顯著下降，且亞組分析結(jié)果顯示無論頻次多少，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組VAS評分均更低，認(rèn)為帕瑞昔布鈉給藥頻次和術(shù)后持續(xù)使用時間對帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛的效果無明顯影響。由于疼痛測量具有主觀性且部分研究[14-17，19-22，24，27-28，30-37]中的VAS評分并未說明是靜息時評分還是是運動時評分，這一結(jié)果可能存在異質(zhì)性。PCA常用的鎮(zhèn)痛藥物為阿片類，其用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛，受到惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等不良反應(yīng)的限制[40]，不利于患者術(shù)后快速康復(fù)，因此圍手術(shù)期需通過多模式鎮(zhèn)痛等方式盡量減少阿片類藥物的攝入。本研究結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組術(shù)后PCA藥物消耗量和惡心、嘔吐的發(fā)生率顯著低于對照組，另外還有兩項研究報告了術(shù)后心功能異常發(fā)生率，結(jié)果顯示常規(guī)劑量帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛不會增加心血管不良事件的風(fēng)險，這與此前研究結(jié)果相似[41]。

綜上所述，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛具有較好的療效和安全性。本研究的局限性：①納入的部分研究中隨機方法、盲法及分配隱藏描述不清楚，文獻(xiàn)質(zhì)量較低；②在術(shù)后VAS評分、PCA藥物總消耗量均觀察到異質(zhì)性，考慮可能是由于患者對疼痛的敏感度差異及PCA使用鎮(zhèn)痛藥物的不同；③本研究納入的隨機對照試驗均為帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛組與安慰劑的對比研究。因此，未來需要開展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗，進一步研究不同給藥頻次，持續(xù)用藥時間對鎮(zhèn)痛效果的影響。

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