糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的治療進(jìn)展

陳陽(yáng)芷 葉紅華

[摘要]?糖尿病是由多病因引起、以高血糖為主要特征的終身代謝性疾病。糖尿病患者長(zhǎng)期血糖升高易引起心血管自主神經(jīng)病變等多種并發(fā)癥。多項(xiàng)研究證實(shí)，糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的患病率較高，與其不良預(yù)后密切相關(guān)，而積極有效的治療尤為重要。本研究對(duì)糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的治療最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?糖尿?。恍难芟到y(tǒng)；自主神經(jīng)病變；治療

[中圖分類號(hào)]?R587.2??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.026

心血管自主神經(jīng)病變（cardiovascular?autonomic?neuropathy，CAN）是指排除其他原因后糖尿病患者的心血管自主控制障礙，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。CAN可導(dǎo)致心血管去神經(jīng)支配，增加患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1??CAN概述

CAN是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，受血糖控制情況、糖尿病病程、年齡、血壓、血脂、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等危險(xiǎn)因素的綜合影響[2]。糖尿病患者的CAN患病率為1.6%～90.0%，不同患者間差異較大，診斷方式的異質(zhì)性可能是導(dǎo)致患者患病率差異較大的原因之一[3]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)橫截面研究結(jié)果顯示，我國(guó)1型糖尿?。╠iabetes?mellitus?type?1，T1DM）和2型糖尿病（diabetes?mellitus?type?2，T2DM）患者的CAN患病率分別為61.6%和62.6%[4]。研究表明，CAN不僅發(fā)生于糖尿病患者，糖尿病前期患者的發(fā)病率亦高于預(yù)期[5]。Ziegler等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CAN患病率在糖尿病患者、空腹血糖受損合并糖耐量異?；颊呒皢渭兛崭寡鞘軗p患者中均有所增加。

《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專家共識(shí)（2021年版）》[7]指出，CAN是由高血糖毒性、脂代謝紊亂、胰島素信號(hào)通路異常導(dǎo)致的病理生理異常。諸多損傷因素作用于自主神經(jīng)，出現(xiàn)心率變異性（heart?rate?variability，HRV）異常、運(yùn)動(dòng)不耐受、靜息心動(dòng)過(guò)速、QT間期延長(zhǎng)、體位性低血壓、無(wú)痛性心肌缺血/心肌梗死、猝死等臨床表現(xiàn)。CAN是T1DM和T2DM的死亡預(yù)測(cè)因子，其早期預(yù)防及治療尤為重要。

2??CAN的預(yù)防及治療

2.1??生活方式干預(yù)

CAN的有效預(yù)防策略包括體質(zhì)量控制、體育鍛煉、戒煙、健康的飲食習(xí)慣、血糖控制、血壓血脂等心血管危險(xiǎn)因素的控制及健康教育等[8]。生活方式干預(yù)可改善糖尿病前期及糖尿病患者的HRV。Carnethon等[9]對(duì)研究對(duì)象采用控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、減重等生活方式干預(yù)方法，結(jié)果顯示與二甲雙胍組及安慰劑組相比，生活方式干預(yù)組患者的心率、QT間期及HRV均有明顯改善，其發(fā)病率亦顯著降低。另有研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)及地中海飲食能夠顯著降低非糖尿病代謝綜合征患者的氧化應(yīng)激標(biāo)志物及HRV[10]，單獨(dú)的減重、運(yùn)動(dòng)及特殊飲食結(jié)構(gòu)能夠改善患者的自主神經(jīng)功能[8]。因CAN患者體溫調(diào)節(jié)能力受損且更易出現(xiàn)心率、血壓波動(dòng)，建議在溫度適宜的環(huán)境中鍛煉并進(jìn)行運(yùn)動(dòng)前心臟適應(yīng)能力評(píng)估，以降低風(fēng)險(xiǎn)[1]。

2.2??血糖控制治療

強(qiáng)化血糖控制對(duì)T1DM患者癥狀的緩解效果較為顯著。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)研究結(jié)果表明，強(qiáng)化血糖治療可顯著降低糖尿病患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變和心臟自主神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)[11]。單純強(qiáng)化血糖治療對(duì)控制T2DM患者神經(jīng)病變的效果并不明顯，這可能與T2DM胰島素抵抗有關(guān)。研究表明，單純強(qiáng)化血糖控制能夠降低CAN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其效果較強(qiáng)化血壓控制差，且二者無(wú)明顯協(xié)同作用[12]。Gaede等[13]研究證實(shí)，強(qiáng)化血糖控制聯(lián)合多因素強(qiáng)化治療能夠減緩T2DM患者自主神經(jīng)病變的進(jìn)展。強(qiáng)化血糖控制在帶來(lái)益處的同時(shí)，也增加其低血糖等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，因此，血糖控制目標(biāo)及控制方式有待進(jìn)一步研究。

2.3??降糖藥物治療

2.3.1??鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-?glucose?cotransporter?2?inhibitor，SGLT2i）??SGLT2i是一種通過(guò)抑制腎近端小管葡萄糖重吸收達(dá)到降糖效果的新型口服降糖藥物，其與自主神經(jīng)系統(tǒng)存在密切聯(lián)系。研究表明，給予實(shí)驗(yàn)組CAN患者10mg/d的達(dá)格列凈，相較于對(duì)照組，24周后其HRV明顯好轉(zhuǎn)[15]。Matthews等[16]研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素可顯著誘導(dǎo)人近端腎小管細(xì)胞中鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的表達(dá)增加，且達(dá)格列凈可降低腎臟和心臟中酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素含量，進(jìn)一步證實(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)與鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2之間存在關(guān)聯(lián)。綜上，SGLT2i對(duì)改善自主神經(jīng)功能獲益明確，但仍需更多、更深入的研究以尋找最優(yōu)治療策略。

2.3.2??二甲雙胍??二甲雙胍對(duì)自主神經(jīng)作用的研究較少。Oliveira等[17]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低大鼠的靜息心率，且伴隨交感神經(jīng)張力的降低而改善心血管自主神經(jīng)平衡。Manzella等[18]研究證實(shí)，二甲雙胍可改善超重T2DM患者心臟交感神經(jīng)平衡，交感神經(jīng)平衡指數(shù)變化與血漿游離脂肪酸濃度和胰島素抵抗指數(shù)變化相關(guān)，而與糖化血紅蛋白變化無(wú)關(guān)。綜上，推測(cè)二甲雙胍可能對(duì)糖尿病前期的HRV改善有益。

2.3.3??胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like?peptide-1?receptor?agonist，GLP-1RA）??GLP-1RA通過(guò)激活內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1受體，發(fā)揮促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌、延遲胃排空等胰高血糖素樣肽-1作用[19]。Meta分析研究證實(shí)，長(zhǎng)期服用GLP-1RA的糖尿病的患者交感神經(jīng)平衡并未改變，僅心率加快[20]。目前，關(guān)于胰高血糖素樣肽-1受體信號(hào)通路與自主和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的機(jī)制尚未完全明確。

2.4??發(fā)病機(jī)制治療

2.4.1??抗氧化應(yīng)激藥物??氧化應(yīng)激在CAN的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。α-硫辛酸具有抗炎、減少氧化應(yīng)激、改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善脂質(zhì)分布、促進(jìn)一氧化氮生成、提高Na+/K+-腺苷三磷酸酶活性、減少蛋白質(zhì)糖基化等有益作用，是一種強(qiáng)有力的抗氧化劑，但其對(duì)CAN的治療效果甚微[8]。Ziegler等[21]研究顯示，口服4周α-硫辛酸800mg，療效較為有限。另一項(xiàng)為期24周的治療研究顯示，大劑量α-硫辛酸雖對(duì)患者的HRV有一定的改善作用，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。Serhiyenko等[23]研究表明，α-硫辛酸對(duì)CAN患者的胰島素抵抗及動(dòng)脈硬化有改善作用。另有研究表明，α-硫辛酸聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑具有更好的神經(jīng)及血管保護(hù)作用[24]。

2.4.2??醛糖還原酶抑制劑（aldose?reductase?inhibitor，ARI）??血糖正常時(shí)，多元醇途徑僅是與糖酵解并行的葡萄糖代謝的次要途徑；高血糖時(shí)，通過(guò)該途徑的葡萄糖通量顯著增加，繼而引起還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸消耗、山梨醇堆積及氧自由基產(chǎn)生，并最終通過(guò)氧化應(yīng)激引發(fā)糖尿病并發(fā)癥[25]。醛糖還原酶是多元醇途徑的第一個(gè)限速酶，是糖尿病并發(fā)癥預(yù)防與治療的潛在靶點(diǎn)。Meta分析結(jié)果顯示，ARI對(duì)心臟自主神經(jīng)病變有較為顯著的改善，包括靜息心率變異、臥立位心率比值和臥立位收縮壓變化，上述改善在治療早期或亞臨床CAN患者中更為顯著，且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[26]。

2.5??對(duì)癥治療

2.5.1??體位性低血壓治療??體位性低血壓是CAN晚期失去交感神經(jīng)支配后所出現(xiàn)的特異性臨床表現(xiàn)之一。針對(duì)神經(jīng)源性體位性低血壓，專家提出以下治療建議：①減少或停止使用加重神經(jīng)源性體位性低血壓的藥物；②行非藥物治療，保持正?；驍U(kuò)大血容量，調(diào)整攝入鹽量，進(jìn)行下肢力量訓(xùn)練，避免核心體溫升高，抬高床頭，使用腹帶，飲食調(diào)整；③若非藥物治療失敗，則有必要行藥物治療，包括α1-腎上腺素受體激動(dòng)藥米多君、去甲腎上腺素前體屈昔多巴、氟氫可的松、吡斯的明[27]；④單藥治療失敗可考慮更換治療方案或添加第2種藥物，并由最低起始劑量開(kāi)始滴定，但與單藥治療相比，聯(lián)合治療方案尚缺乏有效性和安全性證據(jù)[28]。

2.5.2??其他對(duì)癥治療??β受體阻滯劑可用于CAN引起的靜息性心動(dòng)過(guò)速的治療，其可減慢心率并改善早期CAN的自主神經(jīng)平衡[1]；對(duì)于CAN引起的血壓節(jié)律異常，即“非杓型”血壓，甚至“反杓型”血壓患者，推薦睡前服用降壓藥物[29]。但仍需進(jìn)一步研究評(píng)估其安全性及有效性。

3??小結(jié)與展望

綜上所述，CAN的治療方式主要包括生活方式干預(yù)、控制血糖、對(duì)癥治療等，其治療重點(diǎn)以控制癥狀和減緩病情進(jìn)展為主。根據(jù)患者自身情況選擇合適的治療方式，對(duì)控制疾病的發(fā)生、發(fā)展，改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量意義重大。雖然目前對(duì)CAN的診斷方式及診斷能力有限，但隨著研究水平的不斷提升，未來(lái)將會(huì)進(jìn)行更為深入的探索，推動(dòng)CAN的臨床發(fā)展。

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