間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)和運動系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復中的應用

趙紅波 金昊 廖成成 梁龍曼 冉海洋 鄧猛 熊偉

[摘要]?再生康復是康復醫(yī)學和再生醫(yī)學的結(jié)合，有助于根據(jù)患者個體情況制定個性化治療方案，促進患者的功能恢復，提高其生活質(zhì)量。間充質(zhì)干細胞具有自我更新、多能性、再生性和免疫調(diào)節(jié)等特點，在相關(guān)疾病的再生康復中發(fā)揮重要作用。本文對間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)和運動系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復中的應用進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]?間充質(zhì)干細胞；再生康復；再生醫(yī)學；康復醫(yī)學

[中圖分類號]?R493??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.024

再生康復將再生醫(yī)學和康復醫(yī)學相結(jié)合，對患者進行組織再生修復并進行康復治療，促進患者的功能恢復，提高其生活質(zhì)量。再生醫(yī)學的治療方法主要包括細胞治療、基因治療和組織工程等[1]。間充質(zhì)干細胞（mesenchymal?stem?cell，MSC）是具有自我更新、多向分化能力及免疫調(diào)節(jié)能力的祖細胞。當機體自我修復功能退化時，干細胞可持續(xù)促進組織再生[2]。MSC對再生康復具有重要意義。近年來，多項研究證實MSC具有重要的臨床應用價值，但有研究證明其存在一定的局限性[3]。本文現(xiàn)對MSC在神經(jīng)和運動系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復中的應用進展進行綜述。

1??引言

再生康復將再生醫(yī)學和康復醫(yī)學相結(jié)合，通過組織再生修復和康復治療，最大限度促進患者的功能恢復，提高患者生活質(zhì)量，使其回歸家庭、重返社會[4]。再生器官需適應現(xiàn)有內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，使治療達到最佳效果，康復醫(yī)學與再生醫(yī)學的結(jié)合至關(guān)重要[5]。Friedenstein等[6]因發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞（bone?marrow?stem?cell，BMSC）而認識MSC。研究者隨后從不同類型組織中分離出臍帶間充質(zhì)干細胞、脂肪間充質(zhì)干細胞及人臍帶沃頓膠間充質(zhì)干細胞等[7]。MSC可分化為神經(jīng)元。MSC移植可改善患者的神經(jīng)功能，具有促進內(nèi)源性神經(jīng)生長等作用[8]。

2??MSC在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復中的應用

2.1??腦卒中

MSC可減少炎癥并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Kondziolka等[9]利用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表等神經(jīng)損傷和功能評估量表對經(jīng)MSC治療的腦卒中患者的臨床功能恢復情況進行研究，結(jié)果顯示，與對照組相比，實驗組患者的各項功能評定指標均有明顯提高；患者的呼吸和言語等功能有所改善[10]。Tsang等[11]對嚴重神經(jīng)功能障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MSC聯(lián)合康復治療后，腦卒中患者16周后的改良巴氏指數(shù)（modified?Barthel?index，MBI）等指標均有所提高，提示MSC聯(lián)合康復治療在腦卒中患者的恢復期及后遺癥期的治療中具有不可取代的作用。

2.2??周圍神經(jīng)損傷性疾病

創(chuàng)傷、代謝性疾病和遺傳性疾病會損傷患者的周圍神經(jīng)功能，神經(jīng)功能的恢復程度取決于損傷的嚴重程度等。Zink等[12]研究顯示，康復治療在維持關(guān)節(jié)活動度、預防關(guān)節(jié)僵硬、改善肌力、恢復感覺功能等方面起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，MSC可促進損傷神經(jīng)軸突的恢復[13]。BMSC是神經(jīng)系統(tǒng)恢復中最具研發(fā)價值的干細胞，現(xiàn)已證明在各種類型的神經(jīng)導管和支架中植入BMSC后均可形成神經(jīng)髓鞘[14]。?Yousefi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，BMSC可釋放參與髓磷脂構(gòu)建、損傷軸突修復的細胞外基質(zhì)及參與神經(jīng)連接的突觸分子。研究證實，BMSC可修復人正中神經(jīng)和尺神經(jīng)損傷[16]。BMSC具有促進神經(jīng)功能自我修復的作用，其可遷移至損傷區(qū)域，產(chǎn)生富含抗氧化劑的分泌體等，保護神經(jīng)元的再次受損，且其損傷后的愈合速度更快[17]。綜上，MSC可在一定程度上修復損傷的神經(jīng)功能。

2.3??脊髓損傷

MSC聯(lián)合康復治療在急性期、恢復期及后遺癥期脊髓損傷患者中均起重要作用。Hachem等[18]研究顯示，BMSC對促進脊髓損傷患者的功能恢復可發(fā)揮積極作用；BMSC的植入可填補脊髓創(chuàng)傷產(chǎn)生的空腔，而BMSC通過該空腔可促進神經(jīng)軸突的再生[19]。Park等[20]將BMSC移植至患者的脊髓損傷部位，利用MBI、Katz獨立指數(shù)等對患者進行評估，結(jié)果顯示通過BMSC的治療，患者的上述評價指標均有所改善[21]。Geng等[22]對接受胸9節(jié)段椎板切除術(shù)的大鼠進行BMSC聯(lián)合高壓氧治療，結(jié)果顯示與對照組相比，高壓氧處理組和聯(lián)合處理組大鼠的運動功能提高更多，且聯(lián)合處理組較高壓氧處理組大鼠的恢復情況更好。

2.4??孤獨癥譜系障礙

孤獨癥譜系障礙是指受遺傳、環(huán)境、社交和溝通技能受損等因素引起的重復行為疾病[23]。MSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，其旁分泌再生機制對孤獨癥譜系障礙具有治療作用。因此，孤獨癥譜系障礙患者的免疫系統(tǒng)失調(diào)等病理學特點是MSC治療的潛在靶點。Ha等[24]將脂肪間充質(zhì)干細胞移植至新生胎鼠大腦中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種早期干預可減少小鼠的重復性行為及焦慮的發(fā)生，并有助于改善其社會缺陷。Sharma等[25]在孤獨癥譜系障礙患者中將含有BMSC的自體骨髓單個核細胞進行鞘內(nèi)移植，細胞移植6個月后的計算機斷層掃描結(jié)果顯示，患者額葉、小腦、杏仁核、海馬及顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域的18F-氟脫氧葡萄糖攝取增加；隨訪26個月后，大部分患者的情緒、語言、交流、行為模式、感覺和認知等方面的量表評分均有所改善。

3??MSC在運動系統(tǒng)相關(guān)疾病再生康復中的應用

3.1??肌肉損傷

肌肉損傷后的康復進程包括變性、炎癥、再生和纖維化等[26]。急性和較輕肌肉損傷患者的康復結(jié)局較為樂觀，但慢性及嚴重肌肉損傷患者的康復結(jié)局并不樂觀。損傷肌肉在愈合后常會纖維化或形成瘢痕組織，損傷的組織很難完全修復。再生醫(yī)學認為，可通過促進肌纖維再生、抑制瘢痕的形成等途徑對肌肉損傷進行治療。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming?growth?factor-β1，TGF-β1）是促進瘢痕組織形成的因素之一，可通過TGF-β1拮抗劑抑制組織瘢痕的生成。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1拮抗劑可顯著降低動物模型的肌肉纖維化，同時提高肌纖維的再生能力[27]。肌纖維的再生主要由MSC完成。在損傷的肌肉微環(huán)境中，微環(huán)境因子使MSC由肌源性向纖維源性譜系分化，從而增加瘢痕組織形成的速度。Chan等[28]研究認為，可通過移植MSC增強退化骨骼肌的再生潛力?？祻椭委熡兄谔岣邠p傷肌肉的再生能力。多項研究表明，即使在患者生命晚期開始康復治療，也可增加其損傷肌肉的愈合能力、減緩肌肉組織的退化。將MSC移植至大鼠嚴重損傷的肌肉中，其跑步后供體細胞的肌源有所增加，推測康復治療和MSC之間的協(xié)同作用是存在的[29]。

3.2??軟骨損傷

軟骨損傷患者主要采用手術(shù)聯(lián)合康復治療的方法進行治療，有助于預防和改善患者的功能活動。動物實驗和臨床研究證實，MSC具有治療軟骨損傷的潛力，可改善患者的軟骨、椎間盤疾??；BMSC可促進軟骨組織的再生。Stanovici等[30]利用BMSC對膝蓋軟骨退化進行治療，康復評定結(jié)果顯示所有接受該治療的患者的骨性關(guān)節(jié)炎嚴重程度及疼痛程度均有所改善。Centeno等[31]對2例膝關(guān)節(jié)炎患者的疼痛、軟骨體積及日常生活能力等進行研究，結(jié)果顯示患者的改良視覺模擬評分法指數(shù)顯著提高。綜上，MSC在軟骨損傷的治療中具有巨大潛力。

4??小結(jié)與展望

以往的研究已發(fā)現(xiàn)MSC在神經(jīng)和運動系統(tǒng)疾病再生康復中的潛在應用價值；MSC可在腦卒中、周圍神經(jīng)損傷、脊髓損傷、肌肉損傷等疾病中發(fā)揮治療作用。但目前納入上述研究的臨床分期試驗患者較少，且隨訪時間較短，后續(xù)應注重大樣本臨床研究和長期隨訪觀察，制定統(tǒng)一的評估標準和方法，并深入探索MSC的治療機制，以推動這一領(lǐng)域的發(fā)展和應用。

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