徐 凱, 李百文
(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化科,上海 200080)
胃癌是消化道常見的惡性腫瘤,在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第5 位,致死率居第3 位[1]。 我國是胃癌的高發(fā)國家,發(fā)病率和死亡率均占全世界胃癌病例的40%, 高居世界首位[2]。 目前,我國每年有近20 萬新發(fā)胃癌病例,居所有惡性腫瘤發(fā)病的首位,是嚴(yán)重危害我國人民生命的常見病。 如何降低我國胃癌的發(fā)病率和死亡率是亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題[3]。 早期診斷和早期治療是目前公認(rèn)解決這一難題的關(guān)鍵。 胃癌的預(yù)后與診治時(shí)機(jī)密切相關(guān),進(jìn)展期胃癌預(yù)后極差, 即使接受了以外科手術(shù)為主的綜合治療,5年生存率也僅5%~19%[4],且生活質(zhì)量低,給家庭及國家?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān);而早期胃癌(early colorectal cancer)的預(yù)后則較好,5年生存率超過90%,其中黏膜內(nèi)癌的術(shù)后10年生存率甚至達(dá)100%[5-6]。 部分早期胃癌甚至可經(jīng)內(nèi)鏡下的微創(chuàng)治療即可獲得治愈,大大節(jié)約醫(yī)療資源和減輕患者的痛苦,同時(shí)提高患者的生存質(zhì)量。
內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療技術(shù)和設(shè)備的快速發(fā)展和成熟,使早期胃癌的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療成為可能, 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosa resection, EMR)于1984年首次報(bào)道,成為有效的早期胃癌微創(chuàng)治療手段, 但也存在對于較大的病變不能整塊切除,有潛在局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的缺陷。 內(nèi)鏡黏膜下剝離技術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)最早由Gotoda 等[7]于1999年報(bào)道,與EMR 相比具有更高的整塊切除率、更低的局部復(fù)發(fā)率,即使是病變直徑2 cm 以上的病灶也可一次性完整切除, 從而可以對切除標(biāo)本的切緣進(jìn)行準(zhǔn)確判斷,達(dá)到與外科手術(shù)治療相同的效果,并具有創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)低、患者術(shù)后生活質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn),成為治療早期胃癌公認(rèn)的有效并且安全的方法[8-9]。由于精確的術(shù)后病理診斷對于內(nèi)鏡下切除病變的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis,LNM)風(fēng)險(xiǎn)評估至關(guān)重要, 在內(nèi)鏡下治療時(shí)分塊切除存在復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)且不利于術(shù)后的LNM 風(fēng)險(xiǎn)評估,因此內(nèi)鏡治療強(qiáng)調(diào)對病變的整塊切除,ESD 因其與傳統(tǒng)外科手術(shù)治療效果相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢,已成為早期胃癌內(nèi)鏡微創(chuàng)治療的首選。 我國的ESD 治療應(yīng)用于臨床始于2006年,目前該技術(shù)日益普及,在各大醫(yī)院相繼開展并不斷推廣,但也由于ESD 技術(shù)難度較大,并發(fā)癥發(fā)生率較高,對內(nèi)鏡操作技術(shù)的要求較高,存在各地開展水平參差不齊的情況。 故對早期胃癌患者進(jìn)行內(nèi)鏡下治療需慎重,應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化的術(shù)前評估和術(shù)后病理分析,從而對切除病變作出詳細(xì)的可治愈性評估,并據(jù)此行適當(dāng)?shù)男g(shù)后處置策略,才能使患者真正從內(nèi)鏡微創(chuàng)治療中獲益。
1. 早期胃癌的定義: 癌組織僅局限于胃的黏膜層或黏膜下層, 不論大小及有無LNM。 其中病灶最大徑5~10 mm的早期胃癌叫小胃癌病灶。 最大徑≤5 mm 的早期胃癌叫微小胃癌。
2. 胃癌前狀態(tài):包括胃癌前疾病和癌前病變。
3. 胃癌前疾?。褐概c胃癌相關(guān)的胃良性疾病,有發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性,為臨床概念,如慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、手術(shù)后胃、肥厚性胃炎(又稱Menetrier ?。?、惡性貧血等。
4. 胃癌前病變:指已證實(shí)與胃癌發(fā)生密切相關(guān)的病理變化,即上皮內(nèi)瘤變(異型增生),為病理學(xué)概念。
1. 癌前病變:我國“胃內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)圍手術(shù)期指南”指出,胃非浸潤性腫瘤(上皮內(nèi)瘤變)往往存在術(shù)前病理診斷過低,切除后病理診斷升級的情況。 因此內(nèi)鏡切除有助于非浸潤性腫瘤的診斷和治療,為ESD治療的絕對適應(yīng)證[10]。
2. 早期胃癌:對早期胃癌內(nèi)鏡治療適應(yīng)證的選擇非常關(guān)鍵。由于LNM 是胃癌最重要的預(yù)后因素,外科手術(shù)胃癌切除加淋巴結(jié)清掃一直是胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療措施。 而內(nèi)鏡治療僅為對病灶的局部切除, 無法像傳統(tǒng)手術(shù)一樣對淋巴結(jié)進(jìn)行清掃, 因此只有當(dāng)LNM 風(fēng)險(xiǎn)極低且病灶大小和部位可整塊切除時(shí),這種病變的內(nèi)鏡切除預(yù)后與傳統(tǒng)胃手術(shù)切除相似,才能進(jìn)行內(nèi)鏡下治療。 早期胃癌目前國內(nèi)外指南中公認(rèn)的絕對適應(yīng)證為病灶直徑≤2 cm,無合并潰瘍存在的分化型黏膜內(nèi)癌。 此類患者發(fā)生LNM 的風(fēng)險(xiǎn)幾乎為零。 近年來,基于多中心前瞻性研究的結(jié)果, 擴(kuò)大了早期胃癌內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證, 國內(nèi)外指南將之前部分?jǐn)U大適應(yīng)證或相對適應(yīng)證也列為絕對適應(yīng)證[11-13]。我國“早期胃癌內(nèi)鏡下規(guī)范化切除的專家共識意見(2018,北京)”[14]建議的早期胃癌內(nèi)鏡下切除的適應(yīng)證如下。 絕對適應(yīng)證:①無合并潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌(cT1a); ②病灶直徑≤3 cm、 有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌(cT1a);③胃黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變。 擴(kuò)大適應(yīng)證:病灶直徑≤2 cm、 無合并潰瘍存在的未分化型黏膜內(nèi)癌(cT1a)。2018年的“胃內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)圍術(shù)期指南”指出,病灶直徑≤3 cm 的分化型淺層黏膜下癌(SM1 期,黏膜下層浸潤深度≤500 μm) 發(fā)生LNM 的風(fēng)險(xiǎn)亦較低, 對此類病變應(yīng)用ESD 大多數(shù)情況下可達(dá)到治愈性切除, 為ESD 的相對適應(yīng)證[10]。 而在2021年日本早期胃癌ESD 和EMR 指南中以將病灶直徑≤2 cm、 無合并潰瘍存在的未分化型黏膜內(nèi)癌(cT1a)也納入了ESD 的絕對適應(yīng)證,認(rèn)為此類病灶LNM 風(fēng)險(xiǎn)<1%且與外科胃切除術(shù)有相似的長期預(yù)后[15]。 此外,國內(nèi)外指南也提出對于病變可疑有黏膜下層浸潤而內(nèi)鏡下評估困難,內(nèi)鏡切除或外科手術(shù)難以決策,需在術(shù)前對整個(gè)病變進(jìn)行準(zhǔn)確組織病理診斷的患者, 以及適應(yīng)證以外的早期胃癌,雖應(yīng)外科根治切除,但如患者一般情況差、手術(shù)禁忌或拒絕外科手術(shù), 在充分同患者交代內(nèi)鏡切除風(fēng)險(xiǎn)和獲益的基礎(chǔ)上,也可以嘗試內(nèi)鏡下切除。
對病變的術(shù)前準(zhǔn)確判斷是明確是否為內(nèi)鏡治療適應(yīng)證的關(guān)鍵。 通過術(shù)前評估,對病變的范圍、分化程度、浸潤深度盡可能作出準(zhǔn)確判斷, 從而篩選出真正適合內(nèi)鏡治療適應(yīng)證的病變,并盡可能提高術(shù)前判斷和術(shù)后病理的符合率。 近年來,隨著科技的發(fā)展,內(nèi)鏡診斷技術(shù)獲得飛速發(fā)展,窄帶成像技術(shù)(narrow bind image, NBI)、自體熒光成像(auto fluorescence imaging, AFI)、 藍(lán) 激 光 成 像 (blue laser imaging,BLI)、放大內(nèi)鏡、色素染色內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound,EUS)、共聚焦激光內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy,CLE)等多項(xiàng)內(nèi)鏡技術(shù)相繼應(yīng)用于臨床,極大提高了對早期胃癌的診斷能力[16-20]。在胃癌的內(nèi)鏡診療過程中。常規(guī)白光內(nèi)鏡的首要目的是進(jìn)行篩查以明確是否存在病變 (即存在診斷),此時(shí)如能結(jié)合電子染色內(nèi)鏡(NBI、BLI 等)往往能促進(jìn)一些隱匿、微小病變的檢出。 而精查內(nèi)鏡則是通過綜合應(yīng)用色素內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡等手段對篩查所發(fā)現(xiàn)病變作出定性診斷(即病變的鑒別診斷:癌和非癌)和定量診斷(分化程度、浸潤深度和病變范圍)。 ESD 術(shù)前有必要充分綜合利用上述內(nèi)鏡技術(shù)對病變進(jìn)行全面的評估, 以預(yù)測其是否為內(nèi)鏡治療適應(yīng)證, 包括組織病理學(xué)分型、 病變大小、是否伴有潰瘍、病變的浸潤深度及病變的邊界。 ①組織病理學(xué)類型(分化型和未分化型)通常通過活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查來確定,但受取材部位和數(shù)量的限制,往往無法真實(shí)反映病變組織病理學(xué)類型的全貌。 在內(nèi)鏡下通過病變大體形態(tài)、病變色澤、病變的部位、背景黏膜情況??蓪Σ∽兊姆只愋瓦M(jìn)行初步判斷。 分化型癌往往位于萎縮的胃黏膜區(qū)域、色澤偏紅,可呈隆起、平坦或凹陷改變,而存在于非萎縮的黏膜區(qū)域的往往為未分化型癌, 常呈發(fā)白褪色改變,多為凹陷改變,凹陷常呈較深的斷崖樣[21-22]。此外,放大內(nèi)鏡結(jié)合電子染色內(nèi)鏡對病變微血管及腺管結(jié)構(gòu)的觀察,也有助于分化程度的判斷, 分化型癌的微血管往往呈網(wǎng)格狀或閉合的袢狀結(jié)構(gòu),未分化型癌微血管呈稀疏、相互無關(guān)聯(lián)的波浪狀或蜷曲狀,往往伴有腺管結(jié)構(gòu)的破壞消失[23-24]。②早期胃癌病變的浸潤深度一般通過白光胃鏡配合色素噴灑染色進(jìn)行判斷,表面不規(guī)則凹凸、胃壁增厚、明顯發(fā)紅、皺壁的融合、皺壁中斷、蠕動(dòng)和改變空氣量后胃壁變形差等均提示黏膜下層深層浸潤,此外可聯(lián)合放大內(nèi)鏡進(jìn)行輔助判斷[25-27]。 超聲胃鏡也是一種有效的補(bǔ)充輔助手段,但其應(yīng)用價(jià)值目前仍存在爭議,病灶的部位、形態(tài)、潰瘍的存在、性質(zhì)、 局部的炎癥和纖維化及術(shù)者操作水平等都可能影響其判斷的準(zhǔn)確性。 盡管相關(guān)研究中對于常規(guī)內(nèi)鏡與EUS 的準(zhǔn)確率方面存在不同的結(jié)果, 但對于部分病變EUS 有助于對浸潤深度的判斷, 并認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用EUS 比單用內(nèi)鏡檢查可提高診斷浸潤深度的準(zhǔn)確率[28-30]。 ③病灶的邊界通常采用傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡聯(lián)合色素噴灑和電子染色內(nèi)鏡(NBI、LBI)等進(jìn)行判斷,對于發(fā)現(xiàn)的可疑邊界,通過聯(lián)合應(yīng)用放大內(nèi)鏡對邊界內(nèi)外微血管及腺管結(jié)構(gòu)的對比觀察, 往往可對于病變的邊界作出準(zhǔn)確判斷。 需要注意的是, 對于未分化型癌的邊界,相較于分化型更加難以判斷,這與早期未分化型癌的生長模式往往于上皮下生長浸潤, 表面常覆蓋有正常的腺管結(jié)構(gòu)有關(guān)[31]。 盡管近年的研究顯示,通過應(yīng)用電子染色內(nèi)鏡聯(lián)合放大內(nèi)鏡仍可對未分化型癌的邊界做出較為準(zhǔn)確判斷,仍推薦對未分化和邊界難以明確的分化型早期胃癌在治療前應(yīng)進(jìn)行病變周圍的陰性活檢以確保ESD 治療的切緣陰性[32-34]。此外,術(shù)前應(yīng)常規(guī)應(yīng)用EUS 和CT 檢查排除區(qū)域及遠(yuǎn)處LNM 的風(fēng)險(xiǎn),以排除內(nèi)鏡治療的禁忌證。
早期胃癌內(nèi)鏡治療的臨床依據(jù)為術(shù)前評估符合內(nèi)鏡治療適應(yīng)證,而術(shù)后的病理評估則是對術(shù)前評估的反饋。 只有對切除后的病理標(biāo)本進(jìn)行規(guī)范化的全面評估, 才能對內(nèi)鏡切除后的可治愈性作出準(zhǔn)確判斷。 內(nèi)鏡切除后的可治愈性評估基于病變切除的完全性、 局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及LNM 的危險(xiǎn)因素。 組織病理學(xué)評估應(yīng)包括病變的大體類型、大小、組織學(xué)類型(混合型應(yīng)包括未分化型癌的分布和大?。?、浸潤深度、病變內(nèi)有無潰瘍、有無脈管浸潤和切緣的評估。 根據(jù)病理結(jié)果對病變的術(shù)后治愈性進(jìn)行評估。
目前,國內(nèi)對于早期胃癌術(shù)后治愈性評估體系主要參考日本消化內(nèi)鏡學(xué)會制定的早期胃癌內(nèi)鏡下切除指南, 分為治愈性切除、相對治愈性切除和非治愈性切除。 治愈性切除為病灶直徑≤2 cm,無合并潰瘍存在的分化型黏膜內(nèi)癌。 相對治愈性切除為無合并潰瘍存在的分化型黏膜內(nèi)癌, 但病灶直徑≥2 cm;直徑≤2 cm、無合并潰瘍存在的未分化型黏膜內(nèi)癌;病灶直徑≤3 cm,合并潰瘍存在的分化型黏膜內(nèi)癌;病灶直徑≤3 cm,黏膜下層浸潤深度≤500 μm 的分化型癌。
近期,日本為更準(zhǔn)確評估內(nèi)鏡切除后LNM 風(fēng)險(xiǎn),制定了“eCura”評價(jià)系統(tǒng)(A/B/C-1/C-2),有助于更為準(zhǔn)確地進(jìn)行危險(xiǎn)分層[15,35-37]。
治愈性切除,在長期療效上,內(nèi)鏡切除與外科手術(shù)切除相當(dāng)或優(yōu)于外科切除。 當(dāng)病變整塊切除,在以下情況時(shí)考慮為eCuraA: ①分化型為主,pT1a、UL0、HM0、VM0、Ly0、V0,與大小無關(guān); ②長徑≤2 cm, 未分化型為主,pT1a、pT1a、UL0、HM0、VM0、Ly0、V0;③長徑≤3 cm,分化型為主,pT1a、pT1a、UL1、HM0、VM0、Ly0、V0。但當(dāng)上述①的病變中所含未分化成分的總長徑>2 cm 時(shí)則定義為eCuraC-2。
此類病變, 盡管目前尚未獲得足夠的長期結(jié)果證實(shí),但可治愈性仍可期待。 當(dāng)病變整塊切除,直徑≤3 cm,主要為分化型,且滿足以下標(biāo)準(zhǔn):pT1b1(SM1)(黏膜下浸潤深度小于500 μm)M0、VM0、Ly0、V0,即為eCuraB。 但是,如病變的黏膜下浸潤部分存在未分化成分,則為eCuraC-2。
當(dāng)病變不符合上述eCuraA 或B 的條件時(shí),則認(rèn)為是eCuraC,有腫瘤殘余的可能。當(dāng)eCuraC 病變?yōu)榉只筒∽儾⒎蟚CuraA 或B 的其他標(biāo)準(zhǔn),但未整塊切除或水平切緣陽性時(shí),為eCuraC-1。 所有其他eCuraC 病變都為eCuraC-2。
早期胃癌經(jīng)過內(nèi)鏡切除后,仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),因此,應(yīng)根據(jù)可治愈性評估制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療和隨訪策略以確?;颊叩牧己妙A(yù)后。 我國“早期胃癌內(nèi)鏡下規(guī)范化切除的專家共識意見(2018,北京)”提出對于治愈性切除和相對治愈性切除患者,建議于術(shù)后第3、6、12 個(gè)月定期內(nèi)鏡隨訪,此后每年復(fù)查一次胃鏡, 并進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物和CT 等相關(guān)影像學(xué)檢查。 對于非治愈性切除,存在較高的復(fù)發(fā)和LNM 風(fēng)險(xiǎn),建議追加外科手術(shù)治療。 但近年的研究也發(fā)現(xiàn),非治愈性切除的患者追加外科手術(shù)也僅5%~10%的患者發(fā)現(xiàn)LNM。 還有相當(dāng)一部分患者因一般狀況差、 難以耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)切除等原因,未進(jìn)一步追加手術(shù)治療,因此對這類患者LNM風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步細(xì)化分層將有助于臨床決策[38]。 基于更準(zhǔn)確地評估內(nèi)鏡切除后LNM 風(fēng)險(xiǎn)的“eCura”評價(jià)系統(tǒng)中,eCuraA和B 相當(dāng)于治愈性切除和相對治愈性切除, 仍以密切隨訪為主。 而對于eCuraC 相當(dāng)于非治愈性切除又進(jìn)行了進(jìn)一步分層。 對于eCuraC-1,由于發(fā)生LNM 的風(fēng)險(xiǎn)非常低,因此除追加手術(shù)外,在患者知情同意的情況下,可以考慮采用如再次ESD、熱透療法或仔細(xì)隨訪等非手術(shù)治療作為替代方案。對于eCuraC-2 患者因較高的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)建議行追加開放或腹腔鏡手術(shù)治療。 然而,這類患者的LNM 發(fā)生率也僅為5.2%~11.0%, 追加手術(shù)也可能存在過度治療的可能,因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況來決定。對于部分身體狀況較差, 手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大的患者, 提出了應(yīng)用LNM 風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層評估:腫瘤大小>3 cm、垂直切緣陽性、SM2、血管浸潤各1 分,淋巴浸潤3 分,共分為低(0~1 分)、中(2~4 分)和高(5~7 分)3 個(gè) 風(fēng) 險(xiǎn) 分 層。 其LNM 發(fā)生率分別為2.5%、6.7%和22.7%。 對于非治愈性切除的患者進(jìn)行LNM 的危險(xiǎn)分層,可能有助于更為合理的個(gè)體化治療策略的選擇。
早期胃癌內(nèi)鏡微創(chuàng)治療的開展及適應(yīng)證的不斷擴(kuò)大,由此也產(chǎn)生了黏膜內(nèi)科治療和傳統(tǒng)漿膜外科治療的碰撞。 如果對病變已累及黏膜下層深層的病變盲目進(jìn)行內(nèi)鏡治療不但起不到治療效果,還可能導(dǎo)致病變的擴(kuò)散,并且一些嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生率也明顯增高。 而對于一些癌前病變及病變位于黏膜層的早期胃癌, 仍一味地進(jìn)行傳統(tǒng)手術(shù)切除則可能存在過度治療,加重患者負(fù)擔(dān)并降低其術(shù)后生活質(zhì)量。 同時(shí)也應(yīng)注意到,對于部分非治愈性切除或eCuraC-2 患者,即使存在LNM 的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài), 進(jìn)行額外的胃切除加標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)仍可能是過度治療。 因此,近期也提出了基于前哨淋巴結(jié)(即第1 個(gè)接受原發(fā)腫瘤部位淋巴引流的淋巴結(jié))概念的功能保留手術(shù)。 前哨淋巴結(jié)外科導(dǎo)航也可與腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡手術(shù)相結(jié)合, 部分早期胃癌可通過前哨淋巴結(jié)定位的腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡進(jìn)行治療, 來最小化淋巴結(jié)切除和胃切除的范圍[39]。 未來,內(nèi)鏡黏膜內(nèi)科治療和手術(shù)漿膜外科治療的結(jié)合,有望為早期胃癌提供一種更加精準(zhǔn)的微創(chuàng)手術(shù),使早期胃癌微創(chuàng)治療的前景更加廣闊。
綜上所述, ESD 的出現(xiàn)和普及為早期胃癌患者的微創(chuàng)治療開辟了新天地,提高患者的生存質(zhì)量,減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 但是對早期胃癌治療方案的選擇需慎重,需在規(guī)范化術(shù)前評估的基礎(chǔ)上, 以患者獲益最大化及風(fēng)險(xiǎn)最小化為原則,并結(jié)合患者的健康狀況和意愿等實(shí)際情況,謹(jǐn)慎選擇手術(shù)或內(nèi)鏡微創(chuàng)等治療方案。 而且,治療后仍應(yīng)對術(shù)后切除標(biāo)本進(jìn)行規(guī)范化的病理評估, 并依據(jù)其治愈性判斷進(jìn)行規(guī)范和個(gè)體化的術(shù)后處置, 才能使患者真正從內(nèi)鏡微創(chuàng)治療中獲益。