張 蕊,張 芳

藥物性肝損傷(DILI)是指在排除其他病因,由各種化學(xué)藥、中草藥及其他致肝功能障礙的藥物和(或)代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)性疾病,是目前常見及較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng),文獻(xiàn)報道發(fā)生率居所有藥物不良反應(yīng)的第3位[1],僅次于藥物疹和藥物熱。DILI既可發(fā)生于無肝病史的健康者,也可發(fā)生于肝臟疾病患者。據(jù)WHO統(tǒng)計,每10萬例患者中至少有10～15例發(fā)生過DILI,美國DILI年發(fā)生率約為2.7/10萬[2],我國因缺乏大規(guī)模臨床調(diào)査數(shù)據(jù),本病確切發(fā)病率尚不清楚。DILI具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚,多認(rèn)為與藥物暴露、直接肝毒性或有毒代謝物引起的免疫系統(tǒng)損傷有關(guān)[3]。肝臟是人體最大的消化腺,是藥物代謝和轉(zhuǎn)化的主要場所,在藥物代謝中起重要作用,許多藥物具有潛在的肝毒性,故肝臟是相對易受損的器官之一。目前已知的可引起DILI的藥物有1 000余種,常見的藥物包括非甾體類抗炎藥、抗結(jié)核藥物及天然中草藥。對乙酰氨基酚(APAP)是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥,具有解熱作用持久、刺激小等優(yōu)點,也是引起DILI、急性肝功能衰竭的常見原因,在治療劑量內(nèi)應(yīng)用安全,但過量服用會導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷甚至急性肝功能衰竭,是一種經(jīng)典的劑量依賴性肝損傷藥物。在歐美等發(fā)達(dá)國家,APAP過量服用是導(dǎo)致急性肝功能衰竭的主要原因,在美國每年約有500人因APAP致DILI而死亡[4]。目前認(rèn)為APAP致肝損傷的機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、線粒體損傷、細(xì)胞死亡等多個方面[5]。因DILI臨床表現(xiàn)各異且無特異性,部分患者甚至可以肝外表現(xiàn)為主要癥狀就診,在未發(fā)現(xiàn)肝功能異常前極易引起誤診[6]。本文以我院2020年10月—2021年10月收治的DILI誤診患者9例為研究對象,早期均有流行性上呼吸道感染史,均因各種原因過量服用APAP致DILI發(fā)生,但就診我院后門診醫(yī)生未懷疑DILI造成誤診,現(xiàn)回顧分析其病歷資料,總結(jié)DILI發(fā)病特點及誤診原因,并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)總結(jié)防范DILI發(fā)生的措施,以提高大家對DILI的重視,減少臨床誤診的發(fā)生。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組9例中男3例,女6例,男女比例為1︰2;年齡20～68(49.12±10.28)歲,其中20～39歲1例、40～49歲3例、50～59歲4例、60～68歲1例,高發(fā)年齡為40～59歲;有吸煙史者4例、飲酒史者3例,有高血壓病史者4例,有糖尿病史及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史者各1例,均無肝病史,半個月前均有流行性上呼吸道感染史。職業(yè):務(wù)農(nóng)7例、學(xué)生1例、退休人員1例;文化水平:小學(xué)5例、初中3例、高中及以上1例。

1.2 癥狀體征

半個月前9例均有流涕、咳嗽、發(fā)熱等流行性上呼吸道感染癥狀,就診當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)衛(wèi)生院予上呼吸道感染藥、鎮(zhèn)咳藥物、APAP治療10～15 d后,流涕、咳嗽消失,但仍有間斷發(fā)熱,以夜間發(fā)熱明顯,遂就診我院。9例低中度熱(37.6～38.2 ℃),4例伴腹脹、乏力、食欲不振,3例伴寒戰(zhàn)、胸悶,2例伴惡心,1例伴關(guān)節(jié)酸痛;查體:淺表淋巴結(jié)不大,全身皮膚、黏膜無明顯黃染,胸廓對稱,2例聽診呼吸音減弱,均無明顯濕啰音,腹平坦,肝脾均無明顯增大及觸痛。

1.3 醫(yī)技檢查

9例血白細(xì)胞計數(shù)升高[(24.9～35.4)×109/L],9例中性粒細(xì)胞百分比升高(0.79～0.83),3例血嗜酸粒細(xì)胞百分比略升高(5.4%～5.8%);9例行X線檢查示肺紋理增粗紊亂,2例見陳舊鈣化灶。

1.4 誤診情況

9例根據(jù)流行性上呼吸道感染史、發(fā)熱等癥狀體征、血常規(guī)異常、X線檢查結(jié)果,我院呼吸科門診診斷為肺炎,收入院治療。誤診時間1～2 d。

2 結(jié)果

2.1 確診經(jīng)過

入院后第2日主治醫(yī)生查房發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)黃疸、肝區(qū)不適,加行肝功能檢查示:4例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(238.79～317.26 U/L,正常參考值<40 U/L),7例天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(218.88～293.67 U/L,正常參考值<40 U/L),6例總膽紅素升高(68.27～85.42 μmol/L,正常參考值<25 μmol/L),5例直接膽紅素升高(42.56～58.44 μmol/L,正常參考值<10 μmol/L),7例堿性磷酸酶升高(173.54～206.73 U,正常參考值40～130 U/L)。9例加行肝臟B超示:肝實質(zhì)點狀高回聲、回聲衰減,肝內(nèi)膽管顯示不清;4例肝實質(zhì)光點增亮、增粗、分布不均。追問病史得知患者在流行性上呼吸道感染治療期間有APAP過量服用史(應(yīng)用總量20.0～32.5 g),并根據(jù)后續(xù)停用APAP后反應(yīng),確診為APAP致DILI,其中膽汁淤積型7例、混合型2例。

2.2 治療方法

9例確診后立即停用APAP,并予還原型谷胱甘肽、強(qiáng)力寧、異甘草酸鎂、維生素C、水飛薊賓葡甲胺等保肝、解毒、降酶對癥治療,同時臥床休息、加強(qiáng)營養(yǎng),黃疸顯著者予糖皮質(zhì)激素治療。5 d后患者發(fā)熱、血常規(guī)逐步恢復(fù)正常,黃疸逐步消退,肝功能指標(biāo)10～25 d恢復(fù)正常,復(fù)查肝臟B超示肝臟病變明顯好轉(zhuǎn),1個月后出院。

3 討論

3.1 疾病概述

DILI是由藥物及膳食補(bǔ)充劑的直接毒性作用或過敏反應(yīng)所造成的肝損害性疾病[7-10]。本病發(fā)生受年齡、性別、環(huán)境因素、藥物自身毒性及劑量、有無飲酒嗜好、個體免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病和遺傳易感性等諸多因素影響,可發(fā)生于健康人群,也可發(fā)生于有肝病史者[11]。因女性對藥物的敏感性高于男性,且男性肝腎微粒體內(nèi)藥酶活性略高于女性,使得女性為DILI高危人群,本文女性患者即多于男性患者,有吸煙史4例、飲酒史3例,均無肝病史。因臨床不規(guī)范用藥、醫(yī)務(wù)人員和公眾對藥物安全性和DILI認(rèn)知不足,使得我國DILI發(fā)生率較高。文獻(xiàn)報道,17%的DILI可能進(jìn)展為慢性肝損傷,10%的DILI可使患者需行肝移植甚至導(dǎo)致死亡[12]。有數(shù)據(jù)顯示,全球DILI發(fā)病率約為19/10萬[13]。DILI臨床表現(xiàn)各異且無特異性,常表現(xiàn)為食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、黃疸、皮疹、發(fā)熱等,嚴(yán)重時可出現(xiàn)肝性昏迷,合并其他基礎(chǔ)疾病時癥狀會更加隱匿,部分患者早期甚至無任何癥狀。本文9例入我院時僅有發(fā)熱,部分伴有腹脹、乏力、食欲不振、惡心癥狀。

3.2 APAP致肝損傷機(jī)制

成年人APAP≤4 g/d的治療劑量是安全的。然而在某種原因下過量應(yīng)用APAP會導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷甚至急性肝功能衰竭。5%～9%的APAP在細(xì)胞色素P450酶作用下會產(chǎn)生肝臟生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng),其代謝產(chǎn)物N-乙?；?對-苯醌亞胺(NAPQI)是引起肝損傷的反應(yīng)性親電子氧化劑。高反應(yīng)性NAPQI可快速與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合并排出膽汁。過量服用APAP后會使得Ⅱ期代謝葡萄糖醛酸或硫酸化途徑飽和,從而使大量APAP進(jìn)入CYP途徑促進(jìn)NAPQI的產(chǎn)生。NAPQI聚集會進(jìn)一步消耗GSH,當(dāng)其耗盡后過量的NAPQI與蛋白質(zhì)、DNA、不飽和脂質(zhì)等替代目標(biāo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化等一系列反應(yīng),最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[14]。

3.3 診斷及分型

目前DILI的診斷仍需詳細(xì)詢問病史和行相應(yīng)的實驗室檢查、影像學(xué)檢查,再對可能導(dǎo)致DILI的病因?qū)W證據(jù)進(jìn)行排他診斷后方能得出最終診斷。筆者復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)本病診斷要點如下。1)有與DILI發(fā)病規(guī)律一致的潛伏期;2)用藥前無臨床癥狀,肝功能正常,用藥1～8周后出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀,肝功能異常;3)停藥后肝功能異常指標(biāo)迅速恢復(fù);4)排除致肝損傷的其他疾病;5)再次應(yīng)用相同藥物反應(yīng)陽性[15]。DILI可分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、混合型3型,其中肝細(xì)胞型患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥2×正常值上限,堿性磷酸酶正?；騌≥5(R=丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常值上限的倍數(shù)/堿性磷酸酶正常值上限的倍數(shù));膽汁淤積型患者堿性磷酸酶≥2×正常值上限,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正?；騌≤2;混合型患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶同時升高≥2×正常值上限,2

3.4 誤診原因分析

1)患者臨床表現(xiàn)無特異性,接診醫(yī)生缺乏警惕性。DILI臨床表現(xiàn)各異,常見表現(xiàn)為食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、黃疸、皮疹、發(fā)熱等,嚴(yán)重時可出現(xiàn)肝性昏迷,合并其他基礎(chǔ)疾病時癥狀更加隱匿,部分患者早期甚至無任何癥狀。本文9例就診我院時僅有發(fā)熱,4例伴腹脹、乏力、食欲不振,2例惡心,1例伴關(guān)節(jié)酸痛,無黃疸、肝區(qū)不適等典型癥狀,接診醫(yī)生亦未對既往治療發(fā)熱未緩解現(xiàn)象產(chǎn)生懷疑,缺少對DILI的警惕性,遂導(dǎo)致門診誤診[6,17]。2)醫(yī)生病史詢問不詳細(xì)或患者隱瞞用藥史。本文9例就診我院時,接診醫(yī)生未仔細(xì)詢問藥物應(yīng)用史或患者對DILI缺乏認(rèn)知,未將APAP過量應(yīng)用史告知接診醫(yī)生,使得接診醫(yī)生將診斷重點轉(zhuǎn)移到發(fā)熱、血常規(guī)異常、肺部癥狀上,從而導(dǎo)致門診早期一度誤診[18]。本文9例中務(wù)農(nóng)7例、學(xué)生1例、退休人員1例,小學(xué)5例、初中3例、高中及以上1例,因文化水平不高對DILI認(rèn)知不足、退熱效果不佳想讓病情快些好轉(zhuǎn)以不耽誤農(nóng)活或?qū)W業(yè)、老年人不清楚服藥劑量而超藥量服用,在就診我院前均自行過量應(yīng)用APAP,就診我院收住院后查體發(fā)現(xiàn)黃疸、肝區(qū)不適行肝功能、肝臟超聲檢查后,追問病史方得知APAP過量應(yīng)用史。3)患者早期未行肝功能檢測及肝臟超聲。本文9例就診我院初時無明顯黃疸、肝區(qū)不適等癥狀,門診醫(yī)生未考慮肝臟疾病,遂未及時行肝功能檢測及肝臟超聲檢查,導(dǎo)致延誤診治[19]。

3.5 防范誤診及預(yù)防措施

1)應(yīng)加強(qiáng)臨床醫(yī)師對DILI的認(rèn)識,充分了解DILI的發(fā)生機(jī)制及容易引起DILI的藥物,當(dāng)接診有DILI可能患者時,一定要詳細(xì)了解用藥史;2)及時觀察治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),特別是不能解釋的惡心、右上腹疼痛或發(fā)熱等非特異性癥狀,及時行肝功能及肝臟B超檢查[20];3)臨床醫(yī)師在為患者開具具有肝毒性藥物時,應(yīng)重點強(qiáng)調(diào)藥物應(yīng)用方法及劑量,叮囑切勿過量服用,對年齡大或文化程度不高的患者,應(yīng)告知其陪護(hù)人員或家屬監(jiān)督用藥。

3.6 治療及預(yù)后

DILI治療原則為及時停用可疑藥物,盡量避免再次使用可疑或同類藥物,據(jù)DILI類型選用合適的治療藥物,重癥患者必要時可考慮行肝移植治療[21]。大多數(shù)DILI患者停藥后肝功能可恢復(fù)正常,并予保肝、解毒、降酶等對癥治療后,一般預(yù)后良好,但部分患者預(yù)后較差,可出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡,患者預(yù)后與合并基礎(chǔ)疾病的輕重、肝細(xì)胞損傷類型、年齡相關(guān)。本文9例確診后立即停用APAP,并予還原型谷胱甘肽、強(qiáng)力寧、異甘草酸鎂、維生素C、水飛薊賓葡甲胺等保肝、解毒、降酶對癥治療,1個月后出院,發(fā)熱、血常規(guī)及肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常。

總之,DILI表現(xiàn)多種多樣,無特異性,部分患者早期可無黃疸、肝區(qū)不適等典型癥狀,易引起誤診;加強(qiáng)接診醫(yī)生對DILI的了解,提高警惕性,熟知引起肝毒性的藥物,仔細(xì)詢問患者用藥史,治療過程中仔細(xì)觀察有無黃疸、肝區(qū)不適等典型癥狀,及早行肝功能及肝臟超聲檢查,有利于早期確診。