劉洋 綜述 崔玉霞 審校

(1.貴州醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院,貴州 貴陽 550004;2.貴州省人民醫(yī)院兒科,貴州 貴陽 550002)

兒童肺炎支原體肺炎是一種呼吸系統(tǒng)感染性疾病,其涉及了許多復雜的免疫機制,T細胞介導的免疫反應在兒童肺炎支原體肺炎的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Th1/Th2細胞因子參與肺炎支原體感染并誘導炎癥反應,T細胞的過度免疫反應所產(chǎn)生的炎癥介質可導致肺組織的損傷。對于過度免疫反應的治療上,早期利用免疫調(diào)節(jié)劑皮質醇和免疫球蛋白的干預措施已被證明有利于減輕患兒肺損傷。然而,免疫相關治療的最佳時間和方案仍不確切,探索可靠的免疫相關預測因子不僅有助于早期識別兒童肺炎支原體肺炎,而且還可以為早期干預治療時機提供有力幫助,最終達到改善患兒預后的目的。因此,闡明兒童肺炎支原體肺炎Th1/Th2細胞因子變化特征及其相關免疫機制具有其重要的臨床研究意義。本文以小兒支原體肺炎作為出發(fā)點,重點圍繞Th1/Th2細胞因子及其相關免疫進展做一全面的綜述,以期為小兒支原體肺炎的精準治療提供參考。

1 兒童肺炎支原體肺炎發(fā)病特征

肺炎支原體是社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體,可導致急性上呼吸道和下呼吸道炎癥以及肺外綜合征。肺炎支原體主要通過空氣傳播,其引起的臨床癥狀在大多數(shù)情況下是非特異性的,表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、咳嗽[1],但部分可能最終發(fā)展為重癥肺炎甚至是難治性肺炎,可伴有閉塞性細支氣管炎、支氣管擴張、胸腔積液、多器官功能障礙等嚴重并發(fā)癥,在嬰兒和老年人中由肺炎支原體引起的難治性肺炎可能會危及生命。調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺炎支原體是5歲以上社區(qū)獲得性肺炎住院兒童中最常檢出的病原體[2],我國肺炎支原體肺炎住院的兒童占所有社區(qū)獲得性肺炎患兒的19.16%[3]。在治療上,臨床普遍使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療兒童肺炎支原體肺炎,但獲得性大環(huán)內(nèi)酯類耐藥使得治療趨向于復雜化,耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎支原體可導致難治性肺炎的發(fā)生[4]。值得重點關注的是肺炎支原體與其他病原體的合并感染在社區(qū)獲得性肺炎患兒中并不罕見,常見合并感染的病原體包括病毒(人博卡病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等)或細菌(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌等),病毒和細菌的共同感染會導致患兒的癥狀和住院時間延長,甚至會出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥[5]。

2 Th1/Th2細胞因子在肺炎支原體感染后的變化特征

細胞因子是由活化的淋巴細胞、巨噬細胞和某些其他細胞分泌的一組小信號分子,是體液和細胞介導的免疫應答的重要組成部分,通過結合靶細胞膜上的特異性受體發(fā)揮其生物學效應。細胞因子在宿主對細菌或病毒感染以及其他有害物質的防御中提供關鍵作用,它們通過招募和激活蛋白來啟動和放大炎癥和其他免疫反應。輔助型T細胞1(Th1)與輔助型T細胞2(Th2)均為CD4+T細胞的亞型,分別分泌各自的細胞因子。在感染過程中,包括腫瘤壞死因子 (TNF)、白細胞介素-1 (IL-1)、干擾素-γ(IFN-γ)和趨化因子在內(nèi)的炎性細胞因子的產(chǎn)生參與抗感染的先天免疫反應[6]。Th1/Th2細胞因子是體液和細胞介導的免疫應答的重要組成部分,通過結合靶細胞膜上的特異性受體,通過招募和激活來啟動和放大炎癥反應和其他免疫反應[7]。Q.Ye等[8]研究表明,在兒童肺炎支原體肺炎急性期,多種免疫細胞的表達上調(diào),并進一步誘發(fā)機體出現(xiàn)免疫炎癥反應,患兒外周血象中,CD4+T細胞計數(shù)細胞明顯增加,CD4+/CD8+T比值增高,使得肺部炎癥加重,且嚴重感染患者的這些變化更為顯著?；純旱腡h1/Th2細胞因子譜與胸片表現(xiàn)存在顯著相關性,胸片示節(jié)段性或大葉性支原體肺炎的患兒包括TNF、IL-1和IFN-γ顯著高于胸片顯示單純支氣管肺炎的患兒,細胞因子增高比例隨胸片表現(xiàn)的嚴重程度增加而增加[9]。

2.1Th1細胞因子 Th1細胞可分泌產(chǎn)生白細胞介素-2(IL-2)和IFN-γ,TNF和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等Th1細胞因子,誘發(fā)遲發(fā)型超敏反應和激活細胞毒性T淋巴細胞[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)在支原體肺炎BALB/C小鼠模型IL-2和TNF-α的表達顯著增加,另外在其支氣管肺泡灌洗液中也可檢測到IL-2水平升高。IFN-γ作為一種促炎細胞因子,可增加天然免疫細胞的toll樣受體的表達、促進免疫球蛋白IgG的轉換,增加主要組織相容性基因復合物(MHC)I類(MHC-I)和II類(MHC-II)抗原的呈遞,誘導趨化因子分泌、巨噬細胞活化和增強其吞噬功能[12-13]。兒童感染肺炎支原體肺炎急性期出現(xiàn)CD4 + T細胞增加和血清IFN-γ水平增高[14],其表達水平甚至可作為早期應用糖皮質激素治療小兒重癥肺炎支原體肺炎的預測因子[15]。研究發(fā)現(xiàn)患兒感染肺炎支原體后GM-CSF的水平升高,且GM-CSF水平高的兒童發(fā)熱持續(xù)時間較長,可作為小兒支原體肺炎住院兒童的預測因子或生物標志物[16]。Th1細胞因子通過激活巨噬細胞、自然殺傷細胞、CD4+T細胞等清除病原體,在機體防御中起到重要作用,但是過度激活的Th1細胞因子產(chǎn)生的免疫學效應可加重炎癥反應最終導致機體損傷。

2.2Th2細胞因子 Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,在宿主防御病原體感染以及參與過敏和特應性疾病中發(fā)揮作用,且比Th1細胞因子更高效地輔助B細胞活化。Th2細胞因子主要參與機體的體液免疫,通過刺激B細胞大量增殖同時產(chǎn)生IgG和IgE來產(chǎn)生免疫應答。IL-4在適應性免疫中發(fā)揮著關鍵作用,促進漿細胞分化并誘導抗體類別轉換為IgG和IgE,另外在先天性免疫中,IL-4可促進干細胞分化為樹突狀細胞并促進其成熟[17]。M.Hardy等[18]研究發(fā)現(xiàn),BALB/C小鼠在肺炎支原體接種后18個月左右,IL-4有升高的趨勢,相同的趨勢在IQI/Jic無菌鼠中也可顯現(xiàn)。在血清細胞因子的多變量邏輯回歸模型中,中度升高的IL-6、IL-10和IFN-γ的特定細胞因子模式在兒童肺炎支原體肺炎中顯現(xiàn),對比其他病原體感染的社區(qū)獲得性肺炎患者,特定細胞因子模式對肺炎支原體肺炎的發(fā)生發(fā)展有更高預測價值,尤其是白細胞計數(shù)和PCT值正常的患兒[19]。IL-10可抑制抗原呈遞細胞釋放趨化因子和促炎細胞因子來限制抗原呈遞細胞功能,此外還可以直接抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生以限制炎癥。Y.C.Lee等[20]通過定性和半定量PCR介導的mRNA擴增實驗,在體內(nèi)測定感染肺炎支原體的BALB/C小鼠肺和脾臟中的細胞因子基因表達,發(fā)現(xiàn)IL-10在BALB/C小鼠的肺或脾臟中的原發(fā)性和繼發(fā)性肺炎支原體感染的急性期均被誘導,IL-2mRNA表達迅速下降并且在24小時后不再可檢測到,而IL-10mRN水平在同一時期急劇上升。

2.3Th1/Th2細胞因子失衡 當Th1細胞和Th2細胞之間的平衡狀態(tài)被打破后,極易造成人體細胞因子網(wǎng)絡的動態(tài)平衡被破壞,進而引起許多疾病的產(chǎn)生和發(fā)展。肺炎支原體粘附在呼吸道纖毛上皮細胞并且誘導細胞因子的產(chǎn)生、淋巴細胞等免疫細胞的募集,易導致Th2細胞產(chǎn)生占優(yōu)勢且產(chǎn)生過多的IL4,同時Th2細胞產(chǎn)生的IL-4可以阻斷Th1細胞產(chǎn)生的細胞因子,IL-4受體信號促進IgE生成,誘發(fā)嗜堿性粒細胞和肥大細胞上的IgE交聯(lián)繼而促發(fā)細胞脫顆粒和活性物質的釋放,最終使得Th1/Th2細胞因子失衡和機體免疫調(diào)控失衡[8]。研究[21]發(fā)現(xiàn)在肺炎支原體感染后,以Th1細胞為主的大鼠表現(xiàn)出纖維支氣管淋巴細胞的聚集,而以Th2為主的大鼠表現(xiàn)出肺泡間充質細胞的增生,表明輔助T淋巴細胞亞群的失衡與肺損傷的類型有關。因此通過監(jiān)測Th1 /Th2細胞因子在兒童肺炎支原體肺炎不同階段中的變化,通過相關細胞因子表達水平評估患兒病情,具有一定的潛在臨床價值。

3 總結與展望

肺炎支原體感染后Th1/Th2細胞功能失衡是兒童肺炎支原體肺炎的重要免疫機制。作為炎癥過程的一部分,Th前體細胞可分化為Th1或Th2效應細胞,Th1細胞主要在細菌、病毒、支原體和衣原體等病原體感染后分化產(chǎn)生,而Th2細胞主要是抑制T細胞活化且介導體液免疫,極化的Th1和Th2細胞表現(xiàn)出不同的功能特性。Th1細胞過度活化容易產(chǎn)生超敏反應;而Th2細胞產(chǎn)生過多抑制Th1細胞時,機體易發(fā)生感染。在正常情況下機體中Th1細胞和Th2細胞處于相對平衡的狀態(tài),通過分泌的細胞因子間的相互影響、相互制約形成動態(tài)平衡,一旦失衡就可能發(fā)生免疫功能紊亂及疾病的發(fā)生。局部細胞因子的濃度、細胞受體與主要組織相容性復合體的親和力的強弱、免疫活性激素、抗原的類型及濃度和抗原呈遞細胞的類型等可影響Th細胞間的轉換。Th1/Th2細胞因子驅動作為兒童肺炎支原體肺炎免疫相關機制的始動因素之一,其比例失衡與相關免疫反應過度激活和引起肺組織損傷密切相關,關于Th1/Th2細胞因子及其相關免疫機制在兒童肺炎支原體肺炎中的作用還需進一步探索研究。通過調(diào)節(jié)細胞因子實現(xiàn)改善肺炎支原體感染所誘發(fā)的炎癥反應或許成為治療兒童肺炎支原體肺炎的新策略,根據(jù)相關細胞因子變化規(guī)律評估病情嚴重程度、精準調(diào)節(jié)免疫失衡、改善患兒肺損傷,具有一定的臨床意義。