利濕活血通絡方聯(lián)合阿達木單抗治療濕熱瘀阻型類風濕性關節(jié)炎臨床研究

李玉，戚徐斌，朱亞琴

海寧市人民醫(yī)院中醫(yī)科，浙江 海寧 314400

類風濕性關節(jié)炎（RA）是以四肢關節(jié)處的關節(jié)腫脹、晨僵、疼痛、發(fā)熱、關節(jié)活動功能障礙為臨床特征的自身免疫性疾病，嚴重影響患者關節(jié)活動及日常生活[1-2]。西醫(yī)治療RA 主要以非甾體抗炎藥、免疫抑制劑等對癥處理，但這些藥物療效不佳，會出現(xiàn)皮疹、轉氨酶升高等不良反應[3-4]。中醫(yī)將RA 歸屬于尪痹、頑痹等范疇，濕熱瘀阻證是RA 常見證型之一，臨床多采用利濕降濁、清熱解毒、活血祛瘀、化痰通絡法治療。本研究采用利濕活血通絡方聯(lián)合阿達木單抗治療濕熱瘀阻型RA，觀察其臨床療效，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參考文獻[5]中RA 診斷標準擬定?；颊哂谐拷?、關節(jié)腫脹、疼痛、發(fā)熱、關節(jié)活動功能障礙、關節(jié)畸形等典型癥狀；患者晨僵≥60 min，病程≥6 周；患者有3 個或3 個以上的關節(jié)受累，且病程≥6 周；類風濕因子（RF）陽性；抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性；X 線片顯示關節(jié)形態(tài)改變，且呈現(xiàn)明顯RA 變化?；颊叻仙鲜鋈我? 項即可確診。

1.2 辨證標準符合文獻[6]中濕熱瘀阻證的辨證標準。主癥：關節(jié)紅腫，晨僵，疼痛拒按，屈伸不利等；次癥：發(fā)熱，皮下硬結，小便黃，大便干，舌質紅，苔黃厚膩。符合主癥和次癥各2 項以上即可確診。

1.3 納入標準符合上述診斷、辨證標準；年齡≥18 歲；患者對阿達木單抗、利濕活血通絡方等治療藥物無過敏反應或禁忌證；患者入組前經(jīng)健康宣教，知情本研究的主要內容，并自愿參與；患者配合度良好，能配合治療過程的實施；患者一般資料及觀察指標數(shù)據(jù)完整無缺項。

1.4 排除標準患者伴有其他類型的關節(jié)炎癥性疾?。黄渌驅е碌难装Y疾??；在其他研究性實驗中接受治療；心、肝、腎功能衰竭及對本研究藥物有禁忌證或過敏反應；治療時出現(xiàn)漏服藥物；自愿退出研究。

1.5 一般資料選取2021 年5 月—2022 年5 月海寧市人民醫(yī)院收治的124 例濕熱瘀阻型RA 患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組、觀察組各62 例。對照組男29 例，女33 例；年齡30～75 歲，平均（56.78±9.97）歲；病程1～8 年，平均（5.97±1.48）年；體質量指數(shù)（BMI）18～27，平均23.09±2.93；基礎?。焊哐獕翰? 例，糖尿病7 例，高脂血癥9 例。觀察組男24 例，女38 例；年齡30～75 歲，平均（58.91±10.05）歲；病程1～9 年，平均（6.09±1.51）年；BMI 18～28，平均23.56±2.36；基礎?。焊哐獕翰? 例，糖尿病8 例，高脂血癥7 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本方案經(jīng)海寧市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫理批號：2022倫審78 號）。

2 治療方法

2 組均減輕勞動強度，保持良好的休息狀態(tài)，進行適當?shù)墓δ苄藻憻?。有基礎疾病患者維持原來治療藥物劑量不變。

2.1 對照組給予阿達木單抗注射液（海正生物制藥有限公司，國藥準字S20190043）皮下注射給藥，2 周1 次，每次40 mg。

2.2 觀察組在對照組基礎上加用利濕活血通絡方治療，處方：金銀花20 g，黃柏、赤芍、滑石各15 g，蒼術、土茯苓、薏苡仁、雞血藤、川牛膝、露蜂房各10 g，炙甘草5 g。每天1 劑，水煎煮，取藥湯300 mL，早、晚飯后服用。

2 組均以4 周為1 個療程，共治療3 個療程。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候積分。內容包括關節(jié)紅腫、疼痛拒按、屈伸不利、舌紅苔黃，按照癥狀的嚴重程度分為無、輕、中、重度，計0、1、2、3 分，得分越高癥狀越重[7]。②炎癥因子水平。采集患者靜脈血3 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測2 組治療前后CCP、人附睪蛋白4（HE4）、Nod 樣受體蛋白3（NLRP3）水平，試劑盒由上海安迪生物科技有限公司提供。③血液流變學指標。采用MVIS-2045 全自動血液流變分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）檢測2 組治療前后全血黏度（WBV）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、紅細胞聚集指數(shù)（EAI）水平。④癥狀評分及疼痛程度。采用臨床疾病活動指數(shù)（CDAI）、視覺模擬評分法（VAS）、Lysholm 膝關節(jié)量表評分評估2 組治療前后癥狀及疼痛改善情況。CDAI 評分范圍0～50 分，分值越低患者癥狀改善程度越高；VAS 評分范圍0～10 分，分值越低患者疼痛程度越輕；Lysholm 膝關節(jié)量表評分范圍0~100 分，分值越高關節(jié)功能越好[8-9]。⑤不良反應。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參照文獻[10]相關內容擬定。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分改善率≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分改善率＜95%；有效：臨床癥狀、體征均好轉，30%≤中醫(yī)證候積分改善率＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，中醫(yī)證候積分改善率＜30%。中醫(yī)證候積分改善率=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%?？傆行?（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率為91.94%，高于對照組77.42%（P＜0.05）。

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組關節(jié)紅腫、疼痛拒按、屈伸不利、舌紅苔黃等中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后炎癥因子水平比較見表3。治療前，2 組CCP、HE4、NLRP3 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組CCP、HE4、NLRP3水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組治療后上述炎癥因子水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后炎癥因子水平比較（）ng/mL

表3 2 組治療前后炎癥因子水平比較（）ng/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后血液流變學指標比較見表4。治療前，2 組血液流變學指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組WBV、D-D、FIB、EAI 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后WBV、D-D、FIB、EAI 水平低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血液流變學指標比較（）

表4 2 組治療前后血液流變學指標比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后CDAI、VAS 評分、Lysholm 膝關節(jié)量表評分比較見表5。治療前，2 組CDAI、VAS 評分、Lysholm 膝關節(jié)量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組CDAI、VAS 評分均較治療前降低（P＜0.05），Lysholm 膝關節(jié)量表評分升高（P＜0.05）；觀察組治療后CDAI、VAS 評分低于對照組（P＜0.05），Lysholm 膝關節(jié)量表評分高于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后CDAI、VAS 評分、Lysholm 膝關節(jié)量表評分比較（）分

表5 2 組治療前后CDAI、VAS 評分、Lysholm 膝關節(jié)量表評分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.7 2 組不良反應發(fā)生率比較見表6。2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表6 2 組不良反應發(fā)生率比較例（%）

5 討論

研究表明RA 發(fā)生可能與遺傳、感染、性激素等有關，其病理基礎是滑膜間質處炎性細胞浸潤，破壞患者關節(jié)的軟骨和骨組織[11]。阿達木單抗為抗人腫瘤壞死因子（TNF）的人源化單克隆抗體，具有良好的TNF 受體抑制作用，可以阻斷和減少由TNF 過度表達引起的滑膜及內皮細胞的炎癥反應，有良好的抗炎作用[12]。中醫(yī)將RA 歸屬于尪痹、頑痹、痹證等范疇，主要病機在于濕熱痰濁、氣滯血凝、脈絡痹阻，以正虛為本、實邪為標，治療以清熱祛濕、活血祛瘀、復脈通絡為主要原則。本研究采用利濕活血通絡方治療，方中金銀花清熱解毒、退腫消炎，黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，共為君藥?；鍩崂麧?、活血通絡，蒼術燥濕健脾、補中益氣，土茯苓除濕解毒、通利關節(jié)，共為臣藥；薏苡仁利水滲濕、健脾除痹、解毒散結，雞血藤活血行氣、舒筋活絡，川牛膝逐瘀通經(jīng)、通利關節(jié)，露蜂房祛風止痛、消腫祛瘀，共為佐藥；炙甘草調和諸藥，為使藥。全方共奏清熱解毒、降氣祛濁、祛瘀止痛之功。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，提示利濕活血通絡方聯(lián)合阿達木單抗治療的臨床療效優(yōu)于阿達木單抗治療，能夠有效改善患者癥狀。

CCP 是RA 患者早期診斷的一個特異性指標，能夠反映RA 炎癥反應的活性水平[13]。HE4 原為卵巢癌標志物，隨著不斷研究，發(fā)現(xiàn)HE4 具有廣泛生物學活性，能夠通過調控增殖細胞核抗原活性，參與RA發(fā)病過程[14]。NLRP3 是一種經(jīng)典的促炎性反應因子，在RA 患者中呈現(xiàn)高表達，可誘導炎性及應激反應，與炎癥的發(fā)生、血管內皮損傷和細胞凋亡有關[15]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組CCP、HE4、NLRP3 水平低于對照組，提示利濕活血通絡方聯(lián)合阿達木單抗能夠抑制患者炎癥反應?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)金銀花中的綠原酸、異綠原酸和黃柏中的活性成分小檗堿均具有良好的抗炎、抗菌活性，能夠抑制炎癥因子的表達[16-17]。

RA 發(fā)病與血液高凝態(tài)、血流減慢導致的瘀血阻滯有關[18]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后WBV、D-D、FIB、EAI 低于對照組，表明聯(lián)用利濕活血通絡方能夠改善患者的血液流變學，提高患者血液循環(huán)速度。藥理學研究發(fā)現(xiàn)雞血藤中的活性成分刺芒柄花素、大豆黃素及β-谷甾醇具有抗凝、促凝、抗纖溶和促纖溶作用[19]。RA 患者病情進展過程中通常伴有明顯的疼痛感，關節(jié)活動度下降，進而影響肢體運動功能。觀察組CDAI 評分、VAS 評分低于對照組，Lysholm 膝關節(jié)量表評分高于對照組，表明利濕活血通絡方聯(lián)合阿達木單抗能夠有效緩解患者RA 癥狀，緩解疼痛，改善關節(jié)活動功能。此外，2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示利濕活血通絡方聯(lián)合阿達木單抗治療安全性較高。

綜上所述，利濕活血通絡方聯(lián)合阿達木單抗治療RA 濕熱瘀阻證療效顯著，能夠有效改善患者炎癥反應及血液流變學指標，安全性較高。