張洲,王秀麗,趙成廣,杜悅
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒腎臟風(fēng)濕免疫科,沈陽 110004)
幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是16歲以下兒童以不明原因、持續(xù)6周以上關(guān)節(jié)腫脹或積液為特征的自身免疫性疾病。JIA病因尚不明確,可能與遺傳、環(huán)境、免疫及感染等多種因素有關(guān)。JIA發(fā)病機制復(fù)雜且存在異質(zhì)性,各亞型間致病的炎癥通路不完全相同,腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1、IL-18等細胞因子及其下游JAK-STAT通路、免疫活性細胞(T、B淋巴細胞)均參與其中[1-2]。
與傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥物廣泛抗炎的作用不同,生物制劑通過特異性拮抗某種細胞因子或抑制某種免疫細胞活性,阻斷炎癥通路,從而達到治療作用。目前臨床常用的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗、依那普利和阿達木單抗。其中,阿達木單抗是全人源化的抗TNF-α單克隆抗體,可特異性與TNF-α結(jié)合并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體相互作用,降低生物活性[2-3]。國外已有多項研究[4-8]證實阿達木單抗治療JIA具有很好的療效和耐受性。2009年美國食品及藥品管理局批準阿達木單抗治療4歲以上多關(guān)節(jié)型JIA[2]。隨后歐洲通過了阿達木單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用于2歲以上對傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物效果不佳的多關(guān)節(jié)型JIA的治療[9]。我國也在2019年通過了阿達木單抗用于2歲以上多關(guān)節(jié)型JIA的治療[2]。目前,國內(nèi)關(guān)于阿達木單抗治療JIA的臨床效果及安全性的研究鮮有報道。2019年1月至2021年1月我院收治的7例JIA患兒采用阿達木單抗治療,療效顯著,且未發(fā)生嚴重不良反應(yīng),現(xiàn)報道如下:
收集2019年1月至 2021年1月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒風(fēng)濕免疫科收治的JIA患兒的臨床資料。納入標準:(1)JIA確診(除外全身型);(2)常規(guī)治療無效;(3)既往應(yīng)用抗風(fēng)濕藥物和其他生物制劑療效不佳或存在預(yù)后不良因素或并發(fā)癥(重要關(guān)節(jié)受累或出現(xiàn)骨破壞、伴有眼虹膜睫狀體炎等);(4)治療方案均符合2019年美國兒科學(xué)會提出的應(yīng)用生物制劑治療建議[4];(5)患兒監(jiān)護人均知情同意并簽署知情同意書。排除標準:急性感染和存在活動性結(jié)核感染。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。
共納入7例。男4例、女3例;附著點炎型3例,少關(guān)節(jié)型2例,多關(guān)節(jié)型2例;年齡 6~13歲;病程2個月~1.5年。6例患兒曾應(yīng)用過依那西普或英夫利昔單抗治療不緩解,其中4例重要關(guān)節(jié)受累,1例骨破壞,1例虹膜睫狀體炎。
阿達木單抗(24 mg/m2)皮下注射,1次/2周。療程24周以上。同時均給予口服非甾體類抗炎藥、甲氨蝶呤和(或)來氟米特;患兒均進行相應(yīng)的理療和功能鍛煉。
以28處關(guān)節(jié)疾病活動度(disease activity score based on 28 joints,DAS28)[10]和幼年關(guān)節(jié)炎活動性系統(tǒng)評分(juvenile arthritis disease activity score,JADAS)[11]為標準評估疾病活動度,評估指標包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量、醫(yī)生與患者基于100 mm視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)以及急性期反應(yīng)[紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)]。DAS28評分標準:DAS28-CRP≥4.1,高度活動;2.7~<4.1,中度活動;2.3~<2.7,低度活動;<2.3,緩解。DAS28-ESR≥5.1,高度活動;3.2~<5.1,中度活動;2.6~<3.2,低度活動;<2.6,緩解。JADAS評分標準:多關(guān)節(jié)型>8.5或少關(guān)節(jié)型>4.2提示疾病處于高度活動狀態(tài),≤1.0提示疾病處于非活動狀態(tài)。隨訪6個月,在治療前、治療24周后采用 JADAS評分評估,治療中1次/月采用DAS28評分評估。記錄不良反應(yīng)(注射過敏反應(yīng),血常規(guī)、肝、腎功能,并發(fā)感染、腫瘤等)發(fā)生情況。
患兒在應(yīng)用阿達木單抗治療后病情逐漸減輕。治療4周后,2例(28.57%)癥狀達到臨床緩解。治療12周后,6例(85.71%)癥狀達到臨床緩解。治療24周后1例失訪脫落,其余5例病情持續(xù)緩解,用藥時間最長達16個月,未出現(xiàn)復(fù)燃情況。1例患兒在足量應(yīng)用阿達木單抗12周癥狀持續(xù)不緩解,DAS28評分與JADAS評分均提示高度活動,遂停用阿達木單抗,改為托珠單抗治療。2周后患兒關(guān)節(jié)壓痛消失,CRP和ESR降至正常,8周后關(guān)節(jié)腫脹緩解,但12周后病情再次復(fù)燃。
不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計結(jié)果顯示,7例均未見局部注射反應(yīng)、過敏反應(yīng),隨訪時間內(nèi)均未見活動性結(jié)核感染、腫瘤等嚴重不良反應(yīng)。1例在治療4個月后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高,給予口服保肝藥物,1個月后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。其他患兒血常規(guī)、肝腎功能未發(fā)現(xiàn)異常。
近年來JIA治療快速發(fā)展,治療藥物包括傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥、以甲氨蝶呤為代表的抗風(fēng)濕藥物、免疫抑制劑等。研究[4]顯示,部分JIA患兒傳統(tǒng)治療效果不佳、緩解后易復(fù)燃或不能耐受等。TNF-α是一種促炎性細胞因子,可由幾種不同的免疫細胞(巨噬細胞和淋巴細胞等)和非免疫細胞分泌。TNF-α與靶細胞表面的TNF受體結(jié)合后可激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進IL-1、IL-6等細胞因子的表達,激活細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,激活趨化因子及其受體等的表達,趨化炎癥細胞的聚集浸潤,產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[12]。TNF-α在JIA的發(fā)病過程中具有重要作用,相關(guān)生物制劑的問世給JIA的治療帶來重大改變,使其有可能長期維持最小疾病活動度甚至完全緩解。
目前,臨床上拮抗TNF-α的生物制劑有英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗3種。其中,阿達木單抗與含有鼠源成分的英夫利昔單抗相比,不存在種屬間的免疫原性,較少引起過敏和自身免疫樣綜合征。另外,阿達木單抗是皮下注射,在家里就能夠完成;而且相對于依那西普(2次/周),阿達木單抗(1次/2周)降低了用藥頻率,更適合兒童使用,減少了患兒對治療的恐懼心理,獲得更好的依從性。經(jīng)濟治療負擔(dān)也低于依那西普[13]。
本研究6例患兒既往應(yīng)用依那西普或英夫利昔單抗療效不佳,屬于難治性JIA。應(yīng)用阿達木單抗治療結(jié)果顯示,阿達木單抗可誘導(dǎo)活動性JIA快速緩解,治療12周后患兒關(guān)節(jié)腫脹疼痛癥狀迅速消失,血清學(xué)急性期反應(yīng)指標降至正常,達到臨床緩解。可見阿達木單抗對于既往應(yīng)用過依那西普或英夫利昔單抗治療效果不佳的患兒有良好的效果。JIA發(fā)病機制復(fù)雜,阿達木單抗治療也存在局限性。本研究1例少關(guān)節(jié)型JIA患兒在先后應(yīng)用依那西普和阿達木單抗后,疾病活動均未得到很好控制,更換妥珠單抗治療后,關(guān)節(jié)癥狀明顯緩解。由此可見JIA發(fā)病機制的異質(zhì)性是臨床治療中的棘手問題,但目前越來越多的用藥選擇為患者帶來了希望。
國內(nèi)外已有多項臨床研究證實了阿達木單抗對于JIA治療的有效性和安全性。在應(yīng)用非甾體類抗炎藥和抗風(fēng)濕藥物治療基礎(chǔ)上加用阿達木單抗,關(guān)節(jié)癥狀明顯改善,相關(guān)炎癥指標明顯下降,多數(shù)患兒在用藥最初的3個月內(nèi)癥狀明顯改善,并可長期維持疾病低或非活動狀態(tài),停藥后最長維持癥狀緩解可達5年,且不良反應(yīng)少[5-6,11,14]。一項對729例JIA患者回顧性研究[15]顯示,236例患兒接受了阿達木單抗的治療,依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會兒科達標率30、50、70、100的緩解標準,阿達木單抗的緩解率為67%、59%、43%、27%。對比分析發(fā)現(xiàn)阿達木單抗、依那西普、托珠單抗治療JIA的療效相當(dāng),均未出現(xiàn)結(jié)核菌感染、機會致病菌感染或惡性腫瘤。而且阿達木單抗治療JIA并發(fā)的慢性眼葡萄膜炎有很好的療效[16]。BIESTER等[17]應(yīng)用阿達木單抗治療16例對激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、來氟米特、依那西普或英夫利昔均無效的慢性葡萄膜炎患兒均有很好的療效。本研究中1例虹膜睫狀體炎在應(yīng)用常規(guī)藥物和依那西普后治療無效后改為阿達木單抗治療,眼部癥狀和體征明顯改善,與以往研究結(jié)果一致。阿達木單抗治療JIA相關(guān)性葡萄膜炎療效確切,但遠期療效還需要大樣本、多中心的隨機對照研究進一步證實。
國外多項大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn),由于阿達木單抗拮抗TNF,抑制免疫系統(tǒng),且需要反復(fù)皮下注射,因此不良反應(yīng)事件以感染和注射部位局部反應(yīng)最常見,也易誘發(fā)腫瘤發(fā)生。LOVELL等[8]對171例應(yīng)用阿達木單抗治療JIA的患兒進行了長達6年以上的隨訪中發(fā)現(xiàn),有12例嚴重感染,但無充血性心力衰竭相關(guān)不良事件、脫髓鞘疾病、狼瘡樣綜合征、惡性腫瘤、肺結(jié)核或死亡病例。本研究所有患兒在用藥后均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng),無腫瘤、結(jié)核及其他病源感染事件的發(fā)生,因此認為阿達木單抗具有很好的安全性,但機會性感染和發(fā)生腫瘤的可能性尚需長期隨訪。
綜上所述,阿達木單抗治療JIA療效顯著,對于依那西普和英夫利昔單抗治療無效的JIA仍有較好的效果;可以緩解JIA患兒的骨質(zhì)損傷和虹膜睫狀體炎癥狀。另外,阿達木單抗不良反應(yīng)輕微,使用方式簡單,價格合理,增加了患兒的依從性,值得臨床推廣應(yīng)用。本研究樣本量較小,隨訪時間較短,關(guān)于阿達木單抗治療JIA的遠期療效和安全性,減量停藥后病情是否長期維持緩解等問題仍需進一步研究論證。