Doege-Potter綜合征1例

童玲玲，林燕妮

（玉林市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西玉林 537000）

孤立性纖維性腫瘤(Solitary Fibrous Tumor，SFT)是一種間葉源性腫瘤，起源于表達(dá)CD34抗原的樹突狀間質(zhì)細(xì)胞，可在任何年齡發(fā)病，但常見發(fā)病年齡為50～60歲，男女發(fā)病率相似，以胸膜腫瘤多見，胸膜外孤立性纖維性腫瘤較為少見[1]。由SFT導(dǎo)致的低血糖命名為Doege-Potter綜合征（Doege-Potter Syndrome, DPS），DPS發(fā)病率低于5%[2]。研究認(rèn)為，DPS 的發(fā)生主要與腫瘤產(chǎn)生的胰島素樣生長(zhǎng)因子2(IGF-2)有關(guān)，IGF-2與胰島素受體或IGF-1受體結(jié)合后，通過(guò)內(nèi)源性胰島素樣效應(yīng)，周圍組織及腫瘤對(duì)葡萄糖的利用增加，抑制生長(zhǎng)激素的分泌，同時(shí)使生長(zhǎng)激素介導(dǎo)的對(duì)抗低血糖的調(diào)節(jié)應(yīng)答損傷，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖。這種非胰島細(xì)胞腫瘤性低血糖(non-islet cell tumor hypoglycemia, NICTH)極易出現(xiàn)暈厥、昏迷等癥狀。本文報(bào)道 1 例Doege-Potter 綜合征患者的臨床和病理表現(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者男性，58歲。主因被發(fā)現(xiàn)意識(shí)障礙約9h30min于2020年12月2日入院。家屬代述：患者于12月2日下午13:30左右在家中被發(fā)現(xiàn)意識(shí)障礙，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，雙眼緊閉，無(wú)抽搐，無(wú)嘔吐等。病后即送到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頭CT未見出血，予治療病情無(wú)好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我院。

既往：2003年因“腹部良性腫物”在外院行手術(shù)治療，具體不詳。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。

入院查體：T 37.0℃，R 14次/min，P 107次/min，BP 137/89mmH（g1mmHg=0.133kPa）。雙肺呼吸音粗，兩肺可聞及散在濕性音。心率107次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。右側(cè)腹部局部隆起，可觸及大小約15cm×8cm腫物，質(zhì)地較硬，表面較光滑，位置固定，壓痛、反跳痛，檢查不合作，腸鳴音正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：淺昏迷，高級(jí)皮層功能檢查不配合，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5mm，對(duì)光反射遲鈍，余顱神經(jīng)檢查不配合。四肢肌張力下降，肌力檢查不配合。腱反射（++），雙側(cè)Babinski’s sign(+)，余病理征(-)。踝陣攣(-)，臏陣攣(-)。腦膜刺激征(-)。

輔助檢查： 12月2日頭頸CTA+CTP、肺部CT：（1）兩側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死；（2）頸椎退行性改變；（3）頭、頸動(dòng)脈硬化；（4）兩肺炎癥；（5）左腎輕度積水；（6）脾大；（7）腦CTP未見明顯異常。12月3日腦電圖示重度異常腦電圖，背景節(jié)律慢化，δ波為主，前頭部著，左側(cè)各區(qū)有時(shí)波幅較對(duì)側(cè)低平。12月4日全腹部CT增強(qiáng)：（1）盆腔占位性病變，考慮胃腸間質(zhì)瘤可能性大；（2）脾大，脾周結(jié)節(jié)灶，考慮副牌；（3）右腎、右側(cè)輸尿管上段輕度積水，左腎、左側(cè)輸尿管中重度積水，左腎囊腫。12月6日頭顱MRI+MRS：考慮兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠腔隙性腦梗死。實(shí)驗(yàn)室檢查：入院隨機(jī)血糖5.39mmol/L，空腹血糖10.2mmol/L(3.5～6.2mmol/L)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 46.3ng/mL。指尖血糖低于3.0mmol/L時(shí)：C肽0.21ng/mL(1.1～4.4ng/mL),胰島素0.44mIU/L(2.6～24.9mIU/L),胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 45.9ng/mL。血尿便常規(guī)、生化、凝血功能、糖化血紅蛋白、甲功、腫瘤標(biāo)志物、自身抗體全套、輸血前四項(xiàng)未見明顯異常。CSF（12-3）：壓力145mmH2O，白細(xì)胞70×10^6/L（正常值0～8個(gè)），淋巴細(xì)胞分類0.17，粒細(xì)胞分類0.83，蛋白、 氯化物、葡萄糖未見異常。同步腰穿血糖4.35mmol/L。腦脊液涂片：細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌（-），腦脊液培養(yǎng)（-）。血+腦脊液自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體均為（-）。

診治經(jīng)過(guò)：入院后予丙種球蛋白沖擊治療（5d），抗感染、對(duì)癥支持治療。治療第2天，患者神志轉(zhuǎn)為模糊狀態(tài)，四肢可見自主活動(dòng)。12月14日復(fù)查腦電圖提示中度異常腦電圖，背景活動(dòng)頻率慢化，以彌漫性θ節(jié)律為主，前頭部著，監(jiān)測(cè)中未見癲癇樣波發(fā)放。住院過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)頑固性低血糖，最低血糖1.9mmol/L，持續(xù)高糖維持仍時(shí)有低血糖發(fā)作。12月9日B超引導(dǎo)下腹部腫物穿刺活檢：鏡下見腫瘤細(xì)胞核卵圓形或短梭形，呈束狀、編織狀或流水狀排列，伴腫瘤性壞死。免疫組化：Vimentin（+），CD34（+），STAT6（+），CD99（+），Bcl-2（+），S-100（-），Ki-67（+，約30%）。符合軟組織腫瘤，考慮孤立性纖維性腫瘤，轉(zhuǎn)外科，于2021年1月25日行開腹腫物切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤最大徑19cm，邊界尚清，直腸及膀胱受侵犯明顯。鏡下所見：腫瘤組織呈圓形、橢圓形及梭形細(xì)胞構(gòu)成，排列密集，厚壁血管伴玻璃樣變性，局部可見出血、壞死，可見核分裂像，核分裂像＞4個(gè)/10HPF，伴有壞死。免疫組化結(jié)果：STAT6（+），CD34（+），CD99（+），Vimentin（+），CD56（+），S-100（-），Ki-67（40%，+）。符合惡性血管外皮細(xì)胞瘤-孤立性纖維性腫瘤。術(shù)后患者低血糖發(fā)生情況減少，1月27日后未見低血糖。

2 討論

1870年，Wagner描述了第一例孤立性纖維瘤，后進(jìn)一步描述為良性、局部間皮瘤或轉(zhuǎn)移性、彌漫性間皮瘤。直到20世紀(jì)80年代，通過(guò)免疫組化方法明確SFT的細(xì)胞來(lái)源是胸膜下的間質(zhì)細(xì)胞，而不是來(lái)自于胸膜間皮本身。

SFT臨床癥狀可分為胸內(nèi)和胸外兩種。胸內(nèi)的癥狀如呼吸困難、咳嗽和咯血，是腫瘤和胸腔積液壓迫肺組織引起的。胸外癥狀與SFT相關(guān)的副腫瘤綜合征有關(guān)，常見的是Pierre-Marie-Bamberger綜合征(PMBS)和DPS。PMBS表現(xiàn)為杵狀指和肥厚性肺骨關(guān)節(jié)病，DPS特征是NICTH[3]。消耗性甲減作為一種罕見的甲減形式，也是SFT的一種副腫瘤綜合征[4],是由于體內(nèi)甲狀腺激素滅活速度超過(guò)了合成速度造成的。腫瘤全切除后數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)這些胸外表現(xiàn)就會(huì)消失，如果腫瘤復(fù)發(fā)會(huì)再出現(xiàn)，這些臨床體征成為緩解狀態(tài)的重要標(biāo)志[3]。

該患者入院時(shí)無(wú)低血糖，考慮自身免疫性腦炎？副腫瘤綜合征？予丙種球蛋白沖擊治療，第2天后出現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)，腦電圖也好轉(zhuǎn)，給疾病的診斷帶來(lái)了很大的干擾。提示SFT低血糖有可能并不早期出現(xiàn)，可發(fā)生在疾病進(jìn)展的某個(gè)過(guò)程。

陸潔莉等[5]總結(jié)了NICTH的發(fā)生機(jī)制，主要考慮為未加工或加工不完全的大分子前體物質(zhì)(“大”IGF-2)的釋放[3，5，6]，腫瘤分泌的“大”IGF-2激活胰島素受體，致肝糖異生終止和外周葡萄糖攝取增加，從而導(dǎo)致低血糖。進(jìn)入體內(nèi)的葡萄糖被攝取消耗，以及生糖機(jī)制被抑制，導(dǎo)致該患者在持續(xù)輸注高糖時(shí)仍有低血糖發(fā)作。但并非所有SFT都能提高血清IGF-2濃度，只有80%的SFT表達(dá)IGF-2[7]。目前沒(méi)有試劑檢測(cè)“大”IGF-2，IGF-2/IGF-1可作為敏感指標(biāo)，值大于10表明IGF-2過(guò)量產(chǎn)生[8]。

SFT的組織學(xué)為多種類型的梭形細(xì)胞，細(xì)胞數(shù)量不同。SFT常呈CD34、BCL-2、CD99陽(yáng)性，但并不一定有高度特異性，STAT6陽(yáng)性通常最能指示 (>95%相關(guān))[2,9]。此外，AE1/AE3、synaptophysin、S-100和calretinin的陰性染色被證明是SFT的可靠指標(biāo)[10]。

SFT大多是惰性生長(zhǎng)的，10%～20%表現(xiàn)出侵襲性、原位復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11]。惡性SFT的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)還存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)針對(duì)97例組織學(xué)診斷為SFT和STAT6陽(yáng)性患者的臨床、病理和分子數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究[12]，發(fā)現(xiàn)所有高危腫瘤均有≥4個(gè)有絲分裂/10HPF、壞死、Ki-67≥10、HTER和/或TP53突變，此外，腫瘤＞5cm、細(xì)胞致密、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、多形性等特征也提示惡性。DPS和PMBS的金標(biāo)準(zhǔn)治療是腫瘤根治性切除[3]，由于復(fù)發(fā)率高，良性和惡性都建議積極手術(shù)。該患者病前腹部腫瘤病史，考慮也與SFT有關(guān)聯(lián)，腫瘤緩慢增長(zhǎng)，但已對(duì)周圍組織如泌尿系、腸道有不同程度的侵襲，體積大，核分裂像>4個(gè)/10HPF，伴有壞死，Ki-67＞10，預(yù)示該患者為惡性SFT，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的概率比較高。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病例目前沒(méi)有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后可行放療以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，術(shù)前栓塞腫瘤、營(yíng)養(yǎng)血管可減少術(shù)中出血。若患者不適合手術(shù)、無(wú)法完全切除或組織學(xué)提示惡性，常用的治療方案是采用化放療。另外，SFT抗腫瘤治療效果不理想、持續(xù)發(fā)生低血糖的患者，可采用糖皮質(zhì)激素和生長(zhǎng)激素治療，以減少葡萄糖用量，緩解低血糖癥狀[5]。