梁清涵，韓曉潔，熊巍

(1.北京市海淀區(qū)婦幼保健院婦科,北京 100080;2.北京市通州區(qū)婦幼保健院婦科,北京 101100;3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心,國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100730)

一、病例資料

患者,女,31歲,主因“繼發(fā)性不孕2年,多囊卵巢綜合征,排卵障礙”于2022年7月就診于北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心,擬行體外受精-胚胎移植治療。已婚,G1P0,既往月經(jīng)不規(guī)律,7 d/3月,量中,輕微痛經(jīng)。末次月經(jīng)(LMP)2022年6月18日,月經(jīng)周期第2天查抗苗勒管激素(AMH)13.41 ng/ml,基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)34個(gè);2022年7月8日開始給予改良長(zhǎng)方案促排卵11 d后行取卵術(shù),共取卵25枚,取卵過程順利。7月24日為預(yù)防患者出現(xiàn)“早發(fā)型卵巢過度刺激綜合征(OHSS)”予以甲磺酸溴隱亭片(佰莫亭,吉瑞大藥廠,匈牙利)2.5 mg,Qd,肛門給藥×10 d。當(dāng)晚甲磺酸溴隱亭片肛門給藥后1 h出現(xiàn)間歇性下腹痛,疼痛評(píng)分4分,腹瀉,5次/d,初為不成形便,后為水樣便。7月25日晨8點(diǎn)早餐,10點(diǎn)左右臥位變?yōu)檎疚粫r(shí)突發(fā)胃疼、虛汗、黑矇感,至北京協(xié)和醫(yī)院急診就診。查體:血壓67/50 mmHg,脈搏110次/min,考慮患者呈休克狀態(tài)遂收入搶救室。急查血生化全套提示血液濃縮狀態(tài),PLT 385×109/L,WBC 21.16×109/L,NEUT 77.8%,HGB 170 g/L,HCT 49.5%,纖維蛋白原(Fbg)升高至5.79 g/L,D-二聚體(D-Dimer)升高至3.59 mg/L,肝腎功能正常,診斷“取卵術(shù)后,腹痛查因:急性腸炎?卵巢過度刺激綜合征,腹腔積液,不孕癥,多囊卵巢綜合征,慢性胃炎”,給予臥床、吸氧、輸注葡萄糖氯化鈉注射液對(duì)癥處理后神智恢復(fù)。急診超聲檢查提示:左側(cè)卵巢10.3 cm×6.6 cm,內(nèi)見多個(gè)卵泡無回聲;右側(cè)卵巢9.9 cm×6.4 cm,內(nèi)見多個(gè)卵泡無回聲;腹盆腔見液性暗區(qū),較深處約9.0 cm;可見少量胸水。予腹腔穿刺引流,共收集腹水1 700 ml。收入院后給予以萬汶補(bǔ)液、白蛋白、肝素(克賽,賽諾菲,北京制藥,0.6 ml:6 000 AxaIU×2支)等治療,繼續(xù)予腹腔積液引流,治療期間患者體重、腹圍進(jìn)行性下降,食欲、尿量恢復(fù),腹脹明顯緩解,7月26日出院。出院后患者繼續(xù)使用溴隱亭治療OHSS,當(dāng)日出現(xiàn)輕微咳嗽,7月29日出現(xiàn)胸悶憋氣感,7月30日癥狀加重,表現(xiàn)為平臥后呼吸困難,側(cè)臥位時(shí)自覺雙側(cè)胸部壓痛感,咳嗽較前加重,8月1日再次北京協(xié)和醫(yī)院急診就診。血生化檢查提示血液濃縮較前好轉(zhuǎn),肝腎功能指標(biāo)提示白蛋白恢復(fù)正常,肝功能輕微異常。超聲檢查提示腹水消失,胸水較前明顯增多,右側(cè)胸腔見液性暗區(qū),最深處約12.8 cm;左側(cè)胸腔見液性暗區(qū),最深處約6.2 cm。8月2日入院給予胸腔放液、輸液等對(duì)癥處理,次日無特殊不適,一般情況好,患者出院。至8月3日患者完成了溴隱亭10 d的療程,出院后隨訪未再有不適,預(yù)后良好。

二、討論

甲磺酸溴隱亭片肛門給藥用于預(yù)防和治療OHSS引起體位性低血壓、腹瀉和胸水等副作用癥狀在臨床上較為罕見,目前很少見到相關(guān)臨床報(bào)道。因此本例患者的臨床資料分析具有較重要的警示作用,存在較多值得臨床思考和總結(jié)的要點(diǎn)。該患者是1例較典型的OHSS患者,具有腹脹、腹水等典型的臨床表現(xiàn),但也有不同于其他OHSS患者的病例特點(diǎn):首先,該患者在取卵后出現(xiàn)了低血壓性休克,大量腹腔積液,很容易被誤認(rèn)為是手術(shù)相關(guān)出血導(dǎo)致,但患者血色素輕度升高,血液濃縮,不符合失血性休克的診斷;其次,患者突然出現(xiàn)的急性胃腸道癥狀,不能用OHSS解釋;第三,患者在治療OHSS對(duì)癥處理后腹水消失并未再反復(fù),卻在出院后突然胸水加重,與一般OHSS病程進(jìn)展不一致。在臨床處理上,往往把關(guān)注點(diǎn)放在對(duì)OHSS的對(duì)癥治療上,而容易忽略這些與藥物相關(guān)的不起眼的臨床特征。仔細(xì)回顧本病例,發(fā)現(xiàn)上述3個(gè)臨床癥狀皆與溴隱亭應(yīng)用密切相關(guān)。但溴隱亭的副作用極易被OHSS癥狀所掩蓋,出現(xiàn)誤診和漏診。

1.溴隱亭在OHSS預(yù)防和治療中的應(yīng)用:近年來有關(guān)溴隱亭用于OHSS預(yù)防和治療的報(bào)道越來越多[1-3]。《輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥診斷及處理共識(shí)》[4]中指出:多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine receptor agonist,DR-a)如卡麥角林可顯著降低IVF/ICSI周期早發(fā)型OHSS的發(fā)生率,而對(duì)臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率并無顯著影響。卡麥角林從HCG扳機(jī)日開始服用,理想的使用時(shí)間是HCG注射前數(shù)小時(shí)?？溄橇值淖罴咽褂脛┝繛?.5 mg/d,持續(xù)使用8 d。也可以選擇溴隱亭2.5 mg肛門給藥,持續(xù)使用16 d。其預(yù)防機(jī)制可能是DR-a結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體2,抑制其磷酸化,拮抗其活性,從而阻斷了VEGF信號(hào)通路,導(dǎo)致血管生成減少、血管通透性降低[5-7]。

2.溴隱亭應(yīng)用過程中可能發(fā)生的副作用:目前的研究多集中在溴隱亭治療OHSS的有效性,對(duì)其安全性及副作用的關(guān)注較少。DR-a藥物使用幾乎均存在上消化道癥狀(食欲減退、惡心、嘔吐等)、循環(huán)系統(tǒng)癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等副作用,這是因?yàn)榇龠M(jìn)多巴胺神經(jīng)傳遞功能產(chǎn)生的[8]。溴隱亭出現(xiàn)上述副作用的幾率可達(dá)60%以上,早期副作用主要表現(xiàn)為嘔吐、惡心、眩暈以及直立性低血壓等[9]。

本例患者出現(xiàn)胃區(qū)疼痛、腹瀉、黑朦、低血壓,考慮是由溴隱亭引起的消化道癥狀和體位性低血壓。Johns等[10]等研究證實(shí)溴隱亭可通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng),擴(kuò)張靜脈和小動(dòng)脈導(dǎo)致體位性低血壓,且上述癥狀的表現(xiàn)程度呈劑量依賴性。

此外,溴隱亭還可能引起咳嗽、呼吸困難、胸膜增厚、胸腔積液等[11]。溴隱亭的藥物說明上將其引起的胸腔積液、胸膜纖維化、胸膜炎、呼吸困難等列為少見事件,發(fā)生率約為1/10 000～1/1 000。藥物性胸腔積液是指由于服用某些治療性藥物引起的以胸腔內(nèi)液體異常積聚為主要特點(diǎn)的疾病,其發(fā)生的可能原因有:(1)胸膜毛細(xì)血管靜脈壓升高、膠體滲透壓降低;(2)淋巴管功能異常導(dǎo)致引流功能下降;(3)胸膜臟層和壁層毛細(xì)血管損傷等。而溴隱亭引起胸腔積液的具體原因尚不清楚。本例患者用藥開始出現(xiàn)大量腹水,后來腹水消失,出現(xiàn)胸悶咳嗽等呼吸道癥狀、胸腔積液,B超檢查提示左右胸腔液性暗區(qū)最深處分別為6.2和12.8 cm,臨床上容易誤以為是OHSS血管病變的序貫出現(xiàn),但是不符合OHSS病程進(jìn)展的特點(diǎn)。既往有研究發(fā)現(xiàn)OHSS病程分為病情上升期、平臺(tái)穩(wěn)定期及下降消退期。早發(fā)型OHSS的病情上升期持續(xù)3～5 d,晚發(fā)型OHSS病情上升期持續(xù)5～7 d后進(jìn)入平臺(tái)期,之后血液濃縮等癥狀逐步改善[12]。卓睿[13]在研究中觀察了162例OHSS高?；颊?其胸、腹水的出現(xiàn)呈現(xiàn)同步的特點(diǎn)。而本例患者是在腹水緩解且無復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)上再出現(xiàn)胸腔積液,應(yīng)考慮到溴隱亭副作用的可能。另外,溴隱亭可能還會(huì)引起口干、便秘、心律失常、心絞痛加重、鼻黏膜充血以及嗜睡、躁狂、抑郁等癥狀,大量使用可能導(dǎo)致妄想、幻覺甚至精神錯(cuò)亂等精神障礙的癥狀,也需臨床醫(yī)生關(guān)注。

3.不同給藥途徑導(dǎo)致副作用的比較:溴隱亭常見用法有口服、陰道和直腸給藥。不同給藥途徑導(dǎo)致副作用發(fā)生的情況不盡相同。唐英華[9]觀察了80例應(yīng)用溴隱亭的患者,比較直腸給藥和口服給藥發(fā)生副作用的情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)直腸給藥,惡心等胃腸道癥狀發(fā)生率顯著低于口服給藥組(P<0.05)。于蘇華等[14]亦發(fā)現(xiàn)采用溴隱亭陰道給藥,僅有2例患者有輕度胃腸道反應(yīng),但均能堅(jiān)持用藥,效果良好。且有文獻(xiàn)提示,直腸或陰道放置溴隱亭片可取得與口服給藥相似的療效,藥效可持續(xù)約24 h,同時(shí)能避免口服藥物的肝臟首過效應(yīng),胃腸道反應(yīng)較小[15]。但需要注意的是,肛門給藥可能刺激腸道,引起腹瀉;且本例患者經(jīng)肛門給藥后可能加重了OHSS導(dǎo)致的血液濃縮,值得臨床關(guān)注。

現(xiàn)將既往文獻(xiàn)中有關(guān)溴隱亭副作用的報(bào)道(共396例患者)整理如下,詳見表1。

表1 溴隱亭所致副作用的具體情況比較

4.溴隱亭所致各類副作用的預(yù)防:(1)體位性低血壓:用藥后注意臥床休息能減輕體位性低血壓的發(fā)生,建議患者最好睡前使用藥物,在用藥過程中,監(jiān)測(cè)血壓,警惕體位性低血壓的發(fā)生;一旦出現(xiàn)應(yīng)立刻平臥。在病情允許的情況下減少劑量或者停藥。加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng),避免過飽或過饑,保證足夠的水分?jǐn)z入(每日進(jìn)食加飲水液體量共2 L左右)可增加循環(huán)血量,防止體位性低血壓的發(fā)生[21]。(2)胃腸道癥狀:用藥期間不能飲酒,不能與降壓藥、酚噻嗪類或H2受體阻滯劑合用。可加用維生素B6,或者通過多食水果及蔬菜、多飲水來緩解胃腸道不適。值得提出的注意事項(xiàng)是溴隱亭所致的胃腸道反應(yīng),禁用胃復(fù)安。因?yàn)槲笍?fù)安是中樞多巴胺受體阻滯劑,會(huì)拮抗溴隱亭的作用,降低療效[19]。(3)胸腔積液:密切關(guān)注患者的一般情況,春秋季節(jié)或呼吸道疾病傳染期間應(yīng)加強(qiáng)呼吸道管理,避免呼吸道基礎(chǔ)疾病的出現(xiàn)。重視患者胸悶、氣短的主訴,發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰的臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)想到胸腔積液的可能,盡早進(jìn)行B超等輔助檢查,若發(fā)現(xiàn)胸腔積液,應(yīng)積極給予胸腔引流、輸液等對(duì)癥處理,改善預(yù)后。

綜上,為了減少溴隱亭口服引發(fā)的副作用我們做了很多經(jīng)直腸和陰道使用安全性的研究和觀察,結(jié)果提示經(jīng)陰道和直腸給藥避免了很多副作用,取得了很好的臨床效果[9,13-14],溴隱亭經(jīng)直腸給藥是目前較為推薦的預(yù)防和治療OHSS的方法之一[4],但其副作用也應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。另外,經(jīng)直腸和陰道給藥途徑尚未寫進(jìn)藥品說明書中,所以在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重;用藥前應(yīng)盡早與患者充分溝通,詳細(xì)講解給藥途徑、可能出現(xiàn)的副作用以及出現(xiàn)副作用后相應(yīng)的治療措施等,確保患者充分知情同意后方可用藥。