長鏈非編碼RNA在腫瘤中作用的研究進展

豐一然,鄒敏馨,陳勁雄

(吉林醫(yī)藥學院公共衛(wèi)生學院,吉林 吉林 132013)

腫瘤是一種對人類健康具有重大影響的疾病,近些年來,我國腫瘤患者的發(fā)病率和死亡率不斷升高。雖然人類已經(jīng)在腫瘤的手術(shù)、放療、化療以及靶向治療、免疫治療方面取得了突破性的進展,但腫瘤患者的存活率仍然較低,因此迫切需要尋找新的腫瘤標志物和治療靶點。隨著近年來對腫瘤基因調(diào)控研究領(lǐng)域的深入,表觀遺傳學逐漸成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點。表觀遺傳學調(diào)控機制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的調(diào)節(jié)[1]。目前很多學者發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,LncRNA)具有參與癌癥中能量代謝的調(diào)節(jié)[2]、調(diào)控腫瘤耐藥的形成等新興調(diào)控作用,不斷證實了LncRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就LncRNA的特點及其在各類腫瘤中的最新研究進展作一綜述。

1 LncRNA的生物特性

在人類基因組中編碼蛋白質(zhì)的基因大約只占2%,剩余98%基因轉(zhuǎn)錄生成非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)[3],如tRNA和rRNA等。而被認為是轉(zhuǎn)錄過程中“暗物質(zhì)”的其余ncRNA在之前受到了忽視。根據(jù)大小的不同,ncRNA又可以分為LncRNA和短鏈非編碼RNA[4]。

LncRNA的轉(zhuǎn)錄長度超過200個核苷酸,由于其缺乏完整的開放閱讀框而無法對蛋白質(zhì)進行編碼[5],但可直接以RNA的形式對基因的表達水平進行調(diào)控,與各種疾病特別是癌癥的發(fā)生發(fā)展存在著密切聯(lián)系。

大量研究表明,LncRNA在基因的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄過程的干擾、蛋白質(zhì)功能的調(diào)節(jié)以及核內(nèi)運輸方面發(fā)揮著一定的作用[6]。隨著對癌癥研究的深入,不少學者發(fā)現(xiàn)LncRNA對與細胞周期、存活和轉(zhuǎn)移等相關(guān)基因的表達有影響[7]。此外,LncRNA還具有作為原癌、抑癌基因抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能[8]。

2 LncRNA與腫瘤的關(guān)系

2.1 LncRNA與肺癌

肺癌是人類健康及生命危害最大的惡性腫瘤之一,是全球發(fā)病率和死亡率最高的一類癌癥。與肺癌相關(guān)的LncRNA主要有致癌基因MALAT1、HOTAIR、CCAT2等和抑癌基因MEG3、BANCR、GAS5等[9]。

研究發(fā)現(xiàn),MALAT1定位于染色體11q13.1,長度約為8.7 kb,與癌癥的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)[10]。MALAT1在癌細胞尤其是已轉(zhuǎn)移的肺癌細胞中高表達,表明MALAT1能夠促進肺癌轉(zhuǎn)移,可作為癌癥診斷、預后判斷的新指標。HOTAIR位于染色體12q13.13,長度約為2.2 kb,包含6個外顯子[11]。研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在非小細胞肺癌患者的肺癌組織中高表達,與腫瘤的大小、分化的程度以及分期呈正相關(guān)。此外,HOTAIR在耐藥性方面表現(xiàn)出的潛力,為肺癌治療提供了新方向。CCAT2位于染色體8q24.21,長度為0.34 kb,與腫瘤形成相關(guān),在肺癌組織中的表達比癌旁組織中高7.5倍,具有重要的輔助診斷價值[12]。

抑癌基因MEG3定位于染色體14q32.2,長度約1.6 kb,具有激活p53抑癌作用的功能,在肺癌組織中表達下降。提高MEG3的表達能夠抑制腫瘤的形成、促進細胞的凋亡[13]。BANCR位于染色體9q21,通過調(diào)控與腫瘤相關(guān)的信號通路MAPK,在肺癌組織中高表達時可抑制腫瘤細胞的增殖[14]。GAS5定位于染色體1q25.1,在肺癌組織中低表達,且研究發(fā)現(xiàn)GAS5的表達水平與腫瘤的大小、臨床分期密切相關(guān)。當GAS5高表達時,能夠誘導腫瘤細胞生長停滯、促進細胞凋亡[15],為肺癌治療提供新靶點。

2.2 LncRNA與乳腺癌

乳腺癌是目前全世界女性發(fā)病率和死亡率最高的一種惡性腫瘤,其不僅對女性的外在形象有所影響,而且嚴重威脅女性的生命健康。近年來乳腺癌的發(fā)病率不斷升高,有年輕化的趨勢。與乳腺癌相關(guān)的LncRNA主要有在促癌基因中促進癌細胞增殖、遷移的H19、HOTAIR、DANCR等和促進癌細胞遠處轉(zhuǎn)移的MALAT1、LincRNA-ROR、Lnc-BM;在抑癌基因中抑制癌細胞增殖、遷移的MT1JP、ZFAS1、FGF13-AS1和抑制癌細胞遠處轉(zhuǎn)移的MEG3、XIST。下面就代表性的LncRNA對乳腺癌細胞的作用進行介紹。

H19定位于染色體11p15.5,長度約2.3 kb,最早在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)。研究顯示,H19在乳腺癌細胞中高水平表達與腫瘤表皮生長因子受體2(HER2)的陽性表達有關(guān)[16]。H19具有促進癌細胞增殖、遷移的作用,可作為診斷乳腺癌的潛在性生物標志物[17]。前文已提及MALAT1在癌細胞的轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用,因此MALAT1可以促進乳腺癌細胞的遠處轉(zhuǎn)移[18]。已有學者發(fā)現(xiàn),MALAT1可通過調(diào)控HIF-1α抑制三陰性乳腺癌患者癌細胞的遠處轉(zhuǎn)移[19]。

在抑癌基因中,MT1JP被證實參與胃癌的發(fā)生發(fā)展,但如今其在乳腺癌方面的作用機制尚未明確。研究表明,MT1JP在乳腺癌細胞高表達時,具有抑制癌細胞增殖、遷移的作用。此外,MT1JP可競爭性結(jié)合miR-24-3p抑制腫瘤的形成,使乳腺癌細胞的順鉑敏感性得以增強[20],成為潛在的乳腺癌診斷、治療標志物[21]。前文已提及提高MEG3的表達可以抑制腫瘤的形成,現(xiàn)已有研究首次報道MEG3調(diào)控miRNA-21抑制乳腺癌細胞的遠處轉(zhuǎn)移,且MEG3表達水平與細胞侵襲遷移能力成反比。

2.3 LncRNA與胃癌

胃癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一,也是全球?qū)е掳┌Y死亡的第三大原因,嚴重影響人們的飲食起居。胃癌的常見影響因素有幽門螺桿菌感染、吸煙、飲酒等。與胃癌相關(guān)的LncRNA有致癌基因SPRY4-IT1、CCAT2和抑癌基因TUSC7、FENDRR。

SPRY4-IT1定位在染色體5q31.3,在胃癌組織中高表達,且表達水平與腫瘤的大小、侵襲深度、遠處轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),SPRY4-IT1通過對細胞周期蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的調(diào)控來發(fā)揮其致癌作用[22]。目前對于SPRY4-IT1在胃癌的形成發(fā)展中的調(diào)控機制有待進一步研究。前文已說CCAT2與腫瘤形成有關(guān),Wang等實驗表明CCAT2在胃癌組織中表達水平高于癌旁組織,且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移存在聯(lián)系,有望成為患者預后判斷的分子生物標志物[23]。

在抑癌基因中,TUSC7定位于染色體3q13.31,由p53調(diào)控,是直接轉(zhuǎn)錄p53的靶點。Qi等實驗發(fā)現(xiàn),提高TUSC7在胃癌組織中的表達,可抑制miR-23b的促癌作用,抑制腫瘤細胞的生長[24]。FENDRR定位于染色體3q13.31。Xu等研究發(fā)現(xiàn)FENDRR在胃癌組織中低表達,且表達水平與腫瘤的侵襲程度、分期、淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。當FENDRR過表達時,可通過降低FN1和MMP-2/9的表達抑制腫瘤細胞的侵襲、遠處轉(zhuǎn)移[25]。

2.4 LncRNA與結(jié)直腸癌

在下消化道疾病中,結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,近年來其發(fā)病有上升趨勢,成為發(fā)病率比胃癌高的導致癌癥死亡的第二大原因[26]。與結(jié)直腸癌相關(guān)的LncRNA有促癌基因CCAT1、HOTAIR、MALAT1和抑癌基因lincRNAp21。

CCAT1定位于染色體8q24。Ceng等研究發(fā)現(xiàn),CCAT1在結(jié)直腸癌中高表達,能夠促進結(jié)直腸癌細胞增殖和遷移。此外也有研究發(fā)現(xiàn),CCAT1通過負調(diào)控microRNA-218,使結(jié)直腸癌細胞中的血管內(nèi)皮生長因子表達上調(diào),這為結(jié)直腸癌的治療提供了新的研究靶點[27]。實驗表明HOTAIR在結(jié)直腸癌組織中的表達水平明顯比一般的旁癌組織要高,且其表達水平與肝的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分化程度、脈管神經(jīng)浸潤等因素息息相關(guān)。Yao等研究發(fā)現(xiàn),MALAT1在結(jié)直腸癌中高度表達,具有促進結(jié)直腸癌細胞遷移的能力,可通過對上皮間質(zhì)化的抑制控制細胞的侵襲和遷移能力,可成為判斷結(jié)直腸癌預后的分子標志物。

抑癌基因中,lincRNAp21定位于染色體3q13.31。研究發(fā)現(xiàn)lincRNAp21參與腫瘤蛋白p53基因的調(diào)控,轉(zhuǎn)移MALAT1基因,抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖、遷移,可作為結(jié)直腸癌患者預后和治療的生物標志物[28]。

2.5 LncRNA與肝癌

肝癌是目前病死率最高的惡性腫瘤之一,是導致男性死亡的第一大癌癥。肝癌的常見影響因素主要有肝硬化、吸煙、肥胖等。與肝癌相關(guān)的LncRNA有致癌基因HULC、HEIH、HOTTIP等和抑癌基因H19、Dreh、JPX等。

HULC定位于染色體6p24.3,長度約0.5 kb,是首個被發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞中過表達的LncRNA。Soudeh等研究發(fā)現(xiàn),HULC在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒中表達含量高,其有望成為早期診斷肝炎病毒的潛在生物標志物[29]。LIU等實驗證實,HEIH在肝癌細胞中含量明顯升高,與臨床病理特征息息相關(guān),且HEIH可通過上調(diào)miR-199a-3p抑制肝癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移,為肝癌治療提供了新方向[30]。

在抑癌基因中,H19一般被認為是致癌基因,但下調(diào)H19的表達可抑制肝癌細胞的生長。有實驗表明,H19能夠使組蛋白乙?；黾訌亩せ頼iR-200家族,抑制肝癌細胞轉(zhuǎn)移[31]。Ma等通過實驗發(fā)現(xiàn),JPX在肝癌細胞中顯著降低,且JPX的表達水平與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期密切相關(guān),因此JPX有可能成為判斷肝癌預后不良的生物標志物[32]。

2.6 LncRNA與前列腺癌

在男性泌尿生殖系統(tǒng)中,前列腺癌是比較常見的一種惡性腫瘤,是導致男性死亡的最主要原因之一,且近年來其發(fā)病率不斷上升。與前列腺癌相關(guān)的LncRNA有促癌基因PCA3、PCGEM1、SChLAP1、PCAT1和抑癌基因GAS5、MEG3。PCA3是首次在前列腺癌中被發(fā)現(xiàn)的LncRNA,定位于9號染色體上。研究發(fā)現(xiàn)PCA3在前列腺癌細胞中高表達。對于前列腺癌的診斷之前一直采用的方法主要是檢測前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA),但其表達水平高低受多數(shù)臨床因素影響。PCA3可在患者尿液中被檢測,且其表達水平與前列腺大小和PSA水平?jīng)]有關(guān)系,因此PCA3可作為前列腺癌診治的重要指標[33]。PCGEM1是一種前列腺的特異性基因,是受到雄激素調(diào)控的一類LncRNA。有實驗報道PCGEM1可促進前列腺癌增殖,LIU等研究發(fā)現(xiàn),PCGEM1可通過海綿miR-506上調(diào)TRIAP1來促進前列腺癌的增殖、侵襲、遷移[34]。

在抑癌基因中,GAS5定位于染色體1q25.1,長度約0.63 kb。有學者發(fā)現(xiàn)GAS5在前列腺癌細胞中過表達時,能夠抑制癌細胞增殖、侵襲,促進細胞凋亡,為前列腺癌的治療提供了新的研究方向。MEG3位于染色體14q32.3,長度約1.6 kb,在前列腺癌細胞中低表達。研究表明,MEG3可調(diào)控miR-9-5p抑制腫瘤的增殖、遷移和侵襲[35],因此MEG3有望成為治療前列腺癌的新型生物標志物。

綜上所述,LncRNA作為近些年的熱點,被應用于各個領(lǐng)域。LncRNA在腫瘤領(lǐng)域的飛速發(fā)展,使其越來越受到重視,通過將LncRNA與表觀遺傳有機結(jié)合,可以對RNA有更全面的認識。RNA的更多功能目前尚未發(fā)現(xiàn),如:LncRNA是否能作為腫瘤早期診斷的信號因子?是否能通過表觀遺傳調(diào)控的可逆性,恢復被沉默的具有抑癌作用的LncRNA?LncRNA是否能作為調(diào)節(jié)信號提高腫瘤的治療?目前胃癌、結(jié)直腸癌等使用LncRNA治療的研究依然很少。在臨床應用中,主要通過LncRNA的異常表達和變異的特異性,對腫瘤患者進行預測、診斷、治療和防治。相信通過不斷地深入研究,LncRNA將會為腫瘤的診療帶來革命性的發(fā)展。