唐益文,王雄,周艷艷,謝佳琪,高瞻
1 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029
2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院 北京 100027
3 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091
反復(fù)發(fā)作性尿路感染(recurrent urinary tract infections,rUTI)是一種女性常見(jiàn)疾病,主要包括尿頻、尿急、尿痛、尿后滴瀝不盡、排尿困難等癥狀,約60%的女性一生中將經(jīng)歷尿路感染,其中約有20%~40%的患者會(huì)經(jīng)歷再一次發(fā)作,這之中約25%~50%將經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)。只要12個(gè)月內(nèi)至少發(fā)生三次尿路感染,或在6個(gè)月內(nèi)至少發(fā)生兩次尿路感染即為rUTI[1]。該疾病往往由于病原菌引起感染,規(guī)范療法為控制感染后應(yīng)用抗生素,小劑量、長(zhǎng)療程的治療。但隨著抗生素藥物的廣泛長(zhǎng)期使用,病原菌耐藥幾率增高,甚至產(chǎn)生耐藥生物體,尿路感染復(fù)發(fā)次數(shù)增加,陰道和胃腸道的正常微生物群發(fā)生變化[2]。如何提高臨床療效的同時(shí)減少抗生素耐藥性和不良反應(yīng)成為臨床亟待解決的問(wèn)題,近年來(lái),行為療法、益生菌、蔓越莓、D-甘露糖、中醫(yī)藥等非抗生素研究日益增多,臨床防治效果明確,不僅可減輕rUTI癥狀,亦可延緩rUTI復(fù)發(fā)時(shí)間,本文就近年來(lái)非抗生素療法治療女性rUTI的研究進(jìn)展作出概述。
尿路病原菌由尿路上皮細(xì)胞表面受體的黏附素介導(dǎo),使病原菌菌毛與之結(jié)合,能夠承受尿液動(dòng)力負(fù)向流動(dòng),通過(guò)這種方式,尿路病原菌,如大腸埃希菌、肺炎克雷伯氏菌和金黃色葡萄球菌,可直接與膀胱上皮結(jié)合,生長(zhǎng)繁殖,引發(fā)感染。當(dāng)細(xì)菌主要是奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和腸球菌時(shí),附著在導(dǎo)管、腎結(jié)石上或物理障礙留在尿路,就會(huì)引發(fā)復(fù)雜的尿路感染。病原菌如果侵入膀胱細(xì)胞中,病原菌就會(huì)內(nèi)化、繁殖并產(chǎn)生感染。研究表明[3],尿路病原菌大腸桿菌可以侵入并生長(zhǎng)在膀胱細(xì)胞內(nèi),形成細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌群落。臨床將廣譜抗生素作為首選藥物,然而抗生素通過(guò)減少乳桿菌的定植來(lái)破壞保護(hù)性的陰道微生物環(huán)境,從而抑制陰道病原菌的上升和定植,但卻破壞了宿主的免疫環(huán)境,并通過(guò)增加硝酸鹽的可獲得性促進(jìn)大腸桿菌的增殖,造成尿路感染反復(fù)發(fā)作[4]。
1.1 增加飲水?dāng)z入 Ye Tian等[5]用大腸桿菌感染導(dǎo)尿管膀胱模型,并以不同流速和不同濃度人工尿液流過(guò)導(dǎo)尿管膀胱模型,分別評(píng)估導(dǎo)管堵塞時(shí)間、結(jié)痂形成和細(xì)菌生長(zhǎng)速度,發(fā)現(xiàn)當(dāng)人工尿液流速固定在1ml/min時(shí),人工尿液濃度越高,導(dǎo)管相鄰堵塞時(shí)間間隙明顯縮短,細(xì)菌生長(zhǎng)越快,穩(wěn)定期細(xì)菌負(fù)荷量越高,導(dǎo)管上沉積的結(jié)痂就越重,換言之,稀釋尿液可避免上述情況。Thomas M等[6]認(rèn)為在日常液體攝入量基礎(chǔ)上加飲1.5L水是預(yù)防絕經(jīng)前婦女尿路感染復(fù)發(fā)的一種有效的抗菌素策略。Vyas等[7]對(duì)177名護(hù)士進(jìn)行調(diào)查,結(jié)果顯示受訪者經(jīng)常通過(guò)限制飲水量來(lái)調(diào)整自己排尿次數(shù),包括憋尿等行為使排尿間隙時(shí)間延長(zhǎng),增加了尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。AM Scot等[8]在對(duì)增加液體攝入量后患者UTI 復(fù)發(fā)率、抗菌藥物使用次數(shù)和 UTI 癥狀進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估,納入8項(xiàng)研究,結(jié)果顯示增加飲水量雖然沒(méi)有減少抗菌藥物的使用,但卻降低了患者rUTI總體發(fā)生率。
結(jié)果表明,在身體其他狀況允許的前提下,適當(dāng)增加飲水?dāng)z入量是一種比較簡(jiǎn)單易行的有效方法。
1.2 性行為的影響 Moore等[9]發(fā)現(xiàn)女性在過(guò)去一周內(nèi)發(fā)生性行為次數(shù)與患尿路感染相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)成比例關(guān)系,與無(wú)性交對(duì)比,性交后患尿路感染風(fēng)險(xiǎn)更大。Saddam等[10]對(duì)既往患者研究發(fā)現(xiàn),病例組和對(duì)照組的生殖器衛(wèi)生習(xí)慣有顯著差異,病例組性交前很少清洗生殖器、性交后很少15min內(nèi)清洗生殖器、經(jīng)常從后向前清洗生殖器、性交后很少15min內(nèi)排空膀胱,還包括混用肥皂清潔生殖器。這些行為促進(jìn)尿路病原菌進(jìn)入尿道,進(jìn)而進(jìn)入膀胱,引發(fā)尿路感染,因此性行為前后的清潔行為對(duì)感染有一定的影響,提示在性生活前后一定的衛(wèi)生和清洗方法,可以減少感染的發(fā)生。
此外,研究表明[11],尿路感染的發(fā)生率和排尿后會(huì)陰衛(wèi)生的方法有關(guān),從后到前擦拭比從前到后擦拭患尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)更大。
益生菌具有與細(xì)胞黏附、避免尿道病原菌黏附和聚集、影響菌群組成和激活免疫系統(tǒng)等多種功能,同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生、IgA分泌、吞噬作用和抑制物質(zhì)的產(chǎn)生,其中抑制物質(zhì)包括乳酸桿菌。研究表明,乳酸菌的代謝副產(chǎn)物通過(guò)下調(diào)某些毒力因子的表達(dá)來(lái)干擾大腸桿菌的粘附,從而維持尿路環(huán)境穩(wěn)定性[12]。對(duì)于健康女性而言,陰道是一個(gè)平衡的生態(tài)系統(tǒng),隨著保護(hù)性乳桿菌菌落的減少,陰道微生物系統(tǒng)變化,使得尿路感染風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。
Koradia等[14]研究表明,服用益生菌聯(lián)合蔓越莓26周后,女性尿路感染復(fù)發(fā)人數(shù)明顯低于服用安慰劑組,與安慰劑組相比,試驗(yàn)組在多個(gè)次要指標(biāo)顯著改善,包括無(wú)尿路感染的受試者數(shù)量更多、首次出現(xiàn)尿路感染時(shí)間延緩更長(zhǎng)、尿路感染持續(xù)時(shí)間更短、使用抗生素的受試者更少、抗生素治療中位持續(xù)時(shí)間更短。Qin等[15]對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)分析,發(fā)現(xiàn)益生菌組尿路感染復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低,支持乳酸菌制劑對(duì)尿路感染具有有益預(yù)防作用。不過(guò),Wolff等[16]對(duì)絕經(jīng)前正常女性進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)服用益生菌組女性尿液中從未檢測(cè)到益生菌,在微生物系統(tǒng)多樣性方面,和安慰劑組沒(méi)有差異,結(jié)果表明對(duì)于健康年輕女性,口服益生菌并不影響U/L比值。此外,將乳酸菌粘附在導(dǎo)尿管表面,形成一層表面生物膜以此預(yù)防導(dǎo)尿管引起的尿路感染也是一種潛在的策略[17]。
益生菌通過(guò)改善機(jī)體免疫狀況,調(diào)節(jié)尿路病原菌菌落,從而達(dá)到延緩尿路感染復(fù)發(fā)時(shí)間減輕尿路感染癥狀,能降低反復(fù)發(fā)作尿路感染風(fēng)險(xiǎn),值得進(jìn)一步探索。
3.1 蔓越莓 蔓越莓可有效防止病原菌在尿路中黏附,并通抑制細(xì)菌入侵的免疫反應(yīng)炎性級(jí)聯(lián)來(lái)減少尿路感染相關(guān)癥狀,降低女性尿路感染發(fā)生率和嚴(yán)重程度[18-19]。
Gbinigie等[20]將受試者分為三組,第1組使用一線抗生素作為對(duì)照組;第2組使用一線抗生素,同時(shí)服用蔓越莓膠囊7天;第3組先服用蔓越莓膠囊7天,再開(kāi)始使用一線抗生素。與第1組相比,第2、3組使用抗生素療程減少,參與者癥狀持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),但第2組平均癥狀負(fù)擔(dān)減少,第3組恢復(fù)時(shí)間縮短。Babar等[21]發(fā)現(xiàn)與低劑量蔓越莓原花青素組相比,高劑量組尿路感染數(shù)量顯著減少,兩組之間有癥狀尿路感染數(shù)量減少了24%,無(wú)明顯副作用。Jensen等[22]指出飲用蔓越莓汁的小鼠膀胱細(xì)菌數(shù)量明顯減少,并且對(duì)蔓越莓汁有效成分如奎尼酸、蘋(píng)果酸、莽草酸和檸檬酸進(jìn)行組合分析,發(fā)現(xiàn)亦可降低膀胱細(xì)菌數(shù)量達(dá)到類似效果。此外,服用蔓越莓相關(guān)制品能延長(zhǎng)盆腔術(shù)后和尿道造口術(shù)后尿路感染復(fù)發(fā)時(shí)間,降低復(fù)發(fā)尿路感染風(fēng)險(xiǎn)[23-25]。
蔓越莓膠囊是可明顯延緩尿路感染復(fù)發(fā)時(shí)間,同時(shí)減少抗生素療程的使用,在高劑量的使用下,效果愈好,一般建議與蜂膠合用,可促進(jìn)吸收,增強(qiáng)功效。
3.2 D-甘露糖 D-甘露糖是一種容易在尿液中吸收和排泄的單糖,可以防止細(xì)菌黏附,特別是大腸桿菌與尿路上皮細(xì)胞的黏附。
Casado等[26]研究D-甘露糖聯(lián)合蔓越莓等組成的食品補(bǔ)充劑治療尿路感染復(fù)發(fā)的療效和安全性,并與蔓越莓作對(duì)照組進(jìn)行比較,6個(gè)月后,試驗(yàn)組尿路感染發(fā)生率為23.8%,對(duì)照組為45.1%。試驗(yàn)組尿路感染復(fù)發(fā)時(shí)間為94.7d,對(duì)照為78.81d。Lenger等[27]通過(guò)對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索D-甘露糖治療rUTI文獻(xiàn)進(jìn)行療效和安全性meta分析,納入8項(xiàng)研究,結(jié)果顯示使用D-甘露糖與安慰劑相比,尿路感染復(fù)發(fā)次數(shù)均顯著降低,且很少發(fā)生副作用。
甘露糖單獨(dú)或與多種膳食補(bǔ)充劑或乳酸菌聯(lián)合應(yīng)用對(duì)女性非抗菌藥物預(yù)防或rUTI有潛在作用,但還缺乏大規(guī)模臨床對(duì)照研究,以明確支持D-甘露糖在女性rUTI治療中的作用[28]。
3.3 熊果苷 熊果苷為北美洲常見(jiàn)植物提取劑,目前臨床應(yīng)用治療rUTI。Gágyo等[29]將398例急性非復(fù)雜性尿路感染女性隨機(jī)分為兩組,試驗(yàn)組連續(xù)5d服用熊果苷105mg,對(duì)照組服用一次磷霉素3g。結(jié)果顯示:熊果苷組的抗生素療程數(shù)比磷霉素組低63.6%;與對(duì)照組相比,熊果苷組的總癥狀負(fù)擔(dān)比率為136.5%;此外,熊果苷組有8名女性發(fā)展為腎盂腎炎,而磷霉素組有2名女性發(fā)生腎盂腎炎;兩組之間的不良事件相似。Moore等[30]發(fā)現(xiàn)熊果苷聯(lián)合布洛芬使用效果更好。
鑒于臨床癥狀負(fù)擔(dān)較多,單用效果不佳,認(rèn)為熊果苷暫不建議臨床大規(guī)模使用[31]。
3.4 其他植物提取制劑 BNO2103以及BNO1045,是一種德國(guó)生產(chǎn)的1:1:1迷迭香葉、百里香和迷迭香根的混合物,目前臨床用于治療尿路感染。Nausch等[32]證明BNO2103可減輕大鼠實(shí)驗(yàn)性膀胱炎炎癥和痛覺(jué)過(guò)敏,而B(niǎo)NO2103的單獨(dú)成分也可減輕痛覺(jué)過(guò)敏,此外BNO2103還能減輕角叉菜膠誘導(dǎo)的前列腺炎大鼠的痛敏反應(yīng)。Wagenlehner等[33]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),試驗(yàn)組服用BNO1045,對(duì)照組服用磷霉素氨丁三醇。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組有效率83.5%;對(duì)照組有效率89.8%,兩者癥狀嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量提高程度以及白細(xì)胞尿與菌尿發(fā)生率相當(dāng)。
Vahlensieck等[34]對(duì)既往隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析,認(rèn)為苦參、爪哇茶和黃花提取物的草藥組合在緩解癥狀和預(yù)防抗生素使用方面優(yōu)于安慰劑。因此,草藥聯(lián)合對(duì)癥治療代表了抗生素治療的一種潛在的治療選擇。
目前各種植物制劑在臨床治療有效率對(duì)比上并無(wú)優(yōu)勢(shì),但不可否認(rèn)的是,該類植物制劑能顯著減輕患者癥狀痛苦,仍有探索空間。
rUTI病情遷延日久、病情復(fù)雜且各不相同,而中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨病與辨證結(jié)合治療、因人而異,對(duì)于治療尿路感染具有明顯的優(yōu)勢(shì)。目前,rUTI可分為膀胱濕熱、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎兩虛四個(gè)證型[35],中醫(yī)辨證治療均取得良好效果。Liu等[36]用八正散治療膀胱濕熱證rUTI,結(jié)果顯示,中藥方劑八正散治療女性膀胱濕熱證rUTI具有良好效果。楊小琴等[37]用芪芍清淋方治療氣陰兩虛證rUTI患者,發(fā)現(xiàn)中藥組尿白細(xì)胞數(shù)明顯下降,且中藥組復(fù)發(fā)率為8.3%,對(duì)照組為25.0%,顯示芪芍清淋方能有效改善氣陰兩虛型UTI患者指標(biāo),降低氣陰兩虛型女性rUTI的復(fù)發(fā)率。嚴(yán)安琪等[38]知柏地黃湯合八正散加減治療肝腎陰虛證rUTI,結(jié)果顯示,在中醫(yī)證候療效方面,治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。侯澤冬等[39]運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯加味治療rUTI脾腎兩虛型患者,發(fā)現(xiàn)治療組和對(duì)照組的總有效率分別為88.2%和75.8%,差異具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,經(jīng)過(guò)當(dāng)代醫(yī)家的不斷裁古化新及臨床運(yùn)用總結(jié),涌現(xiàn)出一大批具有卓越療效的治法和方劑,黃雁等[40]運(yùn)用益氣養(yǎng)陰通淋方,以葉下珠、鳳尾草為君,通因通用、兼顧脾胃,臨床療效較抗生素組大幅提高,中醫(yī)癥候積分、復(fù)發(fā)率均顯著下降;龔學(xué)忠等[41]認(rèn)為復(fù)發(fā)性尿路感染多因脾腎氣陰兩虛所致,但治療時(shí)因兼顧“肝郁”“心火”、有無(wú)濕熱夾瘀之痼,因此總結(jié)出泰淋方,益氣滋陰清熱,臨床長(zhǎng)期運(yùn)用,療效頗好。
在不斷推陳出新的藥物中,諸多中成藥如三金片、寧泌泰膠囊等也顯示出治療rUTI良好的療效,在輔助抗生素治療時(shí),能減少抗生素使用療程,延緩rUTI復(fù)發(fā)時(shí)間。段印會(huì)[42]觀察三金片聯(lián)合抗生素治療尿路感染患者效果,認(rèn)為三金片組總有效率、中醫(yī)癥狀評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組;尿白細(xì)胞減少均減少且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王自強(qiáng)等[43]對(duì)寧泌泰膠囊進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),納入17項(xiàng)研究,共1972例受試者,發(fā)現(xiàn)寧泌泰膠囊聯(lián)合敏感抗生素或單用寧泌泰膠囊治療可提高各種泌尿系感染患者的臨床治愈率,聯(lián)合抗生素較單用抗生素可加快急性腎盂腎炎癥狀消失,降低急性腎孟腎炎患者尿白細(xì)胞計(jì)數(shù),且無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)。
中醫(yī)辨證治療rUTI效果良好,治療方法因證而異,使得中藥在減輕癥狀痛苦、提升治療總有效率、延緩復(fù)發(fā)時(shí)間、減少抗生素使用療程具有明顯優(yōu)勢(shì),且患者耐受性良好,宜在臨床廣泛推廣。
針灸是治療rUTI的有效方法,具有器具簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、顯效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),臨床廣泛使用。
Qin等[44]通過(guò)對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索針灸治療rUTI文獻(xiàn)進(jìn)行療效和安全性meta分析,納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),包含341名女性。結(jié)果顯示,與抗生素相比,針灸可增加尿路感染治愈率;與假針灸或不治療相比,針灸治療在治療后6個(gè)月內(nèi)降低了尿路感染復(fù)發(fā)率,但由于缺乏詳細(xì)報(bào)告,并且缺乏盲法,存在較高的偏差風(fēng)險(xiǎn)。
絕經(jīng)后女性陰道雌激素減少,陰道pH值升高,陰道微生物區(qū)系改變。局部使用陰道雌激素可促進(jìn)陰道pH值的恢復(fù),增強(qiáng)抗菌能力,從而抑制革蘭氏陰性細(xì)菌的生長(zhǎng)。Meister等[45]證明陰道外用雌激素可以作為預(yù)防和治療絕經(jīng)后女性發(fā)生尿路感染一種非抗生素方法。
預(yù)防方面來(lái)看,維生素D對(duì)尿路上皮有影響,具有抵抗細(xì)菌感染的免疫調(diào)節(jié)能力,對(duì)急性和復(fù)發(fā)性尿路感染都有積極的調(diào)節(jié)作用,特別是對(duì)育齡婦女,可以預(yù)防感染[46]。研究顯示[47],維生素D缺乏的婦女在懷孕期間患尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)增加,并且維生素D亦是兒童尿路感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[48]。目前維生素D已應(yīng)用于臨床預(yù)防治療尿路感染。
此外,OM-89由18個(gè)選定的大腸桿菌菌株的凍干裂解物組成,可能通過(guò)增加淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性來(lái)激發(fā)免疫調(diào)節(jié)作用[49]。Neto等[50]統(tǒng)計(jì)指出,試驗(yàn)組的尿路感染數(shù)量及復(fù)發(fā)的患者癥狀發(fā)作比對(duì)照組顯著減少,且對(duì)抗生素治療的需求明顯降低。Leticia等[51]用取自泌尿系統(tǒng)標(biāo)本培養(yǎng)的細(xì)菌懸液,使用苯酚滅活,稀釋制作疫苗,進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示感染人數(shù)幾乎降至零,生活質(zhì)量評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,安全性良好。研究表明[52],大腸桿菌的不同表面成分是潛在的免疫原,可用于創(chuàng)造多價(jià)保護(hù)性疫苗,即自體尿路感染大腸桿菌裂解物有助于治療和控制成人反復(fù)尿路感染。因療效顯著,OM-89已進(jìn)入預(yù)防rUTI的國(guó)際指南[53]。
目前,抗生素治療尿路感染為最普遍的方式,但非抗生素療法發(fā)揮著愈加突出的作用。非抗生素替代療法可用于尿路感染的絕大多數(shù)階段,不僅可治療復(fù)發(fā)性尿路感染癥狀、延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性尿路感染復(fù)發(fā)時(shí)間還能減少抗生素治療帶來(lái)的不良反應(yīng),預(yù)防尿路感染,顯著提高患者的生活質(zhì)量[54-56]。
在日常生活中,增加飲水?dāng)z入,性行為后使用正確的會(huì)陰清洗方法可有效避免引發(fā)尿路感染;發(fā)生尿路感染后,益生菌可以有效改變r(jià)UTI患者尿道菌群,起到治療作用,但益生菌似乎對(duì)健康女性并沒(méi)有預(yù)防作用;蔓越莓臨床療效有顯著意義,目前已經(jīng)被國(guó)際指南建議使用;熊果苷和其他植物提取劑亦可作為一個(gè)不錯(cuò)的選擇替代抗生素的方法,但由于臨床療效和植物地域等問(wèn)題,難以在國(guó)內(nèi)推廣使用;中醫(yī)治療rUTI具有優(yōu)勢(shì),通過(guò)辨證論治,辨病與辨證結(jié)合,對(duì)證施方,療效顯著,此外中成藥如三金片、寧泌泰膠囊等也顯示出卓越的效果;針灸治療rUTI亦取得不俗療效,但目前缺乏大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn),難有具有說(shuō)服力的證據(jù)支持;對(duì)于絕經(jīng)后婦女,除上述方法外,陰道外用雌激素也是值得推薦的方法,如果是孕期婦女,補(bǔ)充維生素D是重要的預(yù)防治療女性rUTI的手段;疫苗是目前臨床新興藥物,可以防止或大幅減少抗生素的使用,雖現(xiàn)有證據(jù)支持良好,但未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,加上制備難度、價(jià)格等方面因素暫未大規(guī)模推廣[49]。
綜上所述,非抗生素療法治療rUTI的具有突出效果和特色,預(yù)治并行,在多方面起到治療rUTI的效果,且成本低,可行性高,為治療該病提供另一種思路和標(biāo)準(zhǔn),可以更好的推廣非抗生素療法發(fā)展和在臨床上的應(yīng)用。