從“心合小腸”淺析腸道菌群與多囊卵巢綜合征的關(guān)系*

陳雯玥，任青玲

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的生殖代謝綜合征，是一個(gè)貫穿女性全生命周期的疾病，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)，高雄激素血癥，肥胖，甚至不孕，其發(fā)病率占育齡期女性的5%～10%[1]。研究表明，PCOS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵在于慢性低度炎癥和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[2]，而有學(xué)者認(rèn)為慢性炎癥是導(dǎo)致IR的主要因素之一[3]。腸道菌群作為人體微生態(tài)環(huán)境的一部分，可改變腸道功能，影響腸道免疫[4]，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovary axis，HPOA），參與PCOS的發(fā)生發(fā)展，“微生物-腸-卵巢軸”在該病中的地位備受關(guān)注，腸道菌群失衡引起的炎癥反應(yīng)是介導(dǎo)PCOS患者肥胖和IR產(chǎn)生的重要因素[5]?，F(xiàn)代醫(yī)家承襲中醫(yī)理論，在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，明確了PCOS的基本中醫(yī)證型為腎虛肝郁、腎虛痰濕、腎虛血瘀痰阻[6]，但在臨床遣方用藥中對(duì)于其作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)及通路尚不明確?；诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腸道菌群的最新研究進(jìn)展，本文從《靈樞》提出的“心合小腸”理論著手，探討PCOS與腸道菌群的關(guān)系，為從“小腸”防治PCOS提供理論基礎(chǔ)。

1 從“心合小腸”分析PCOS病因病機(jī)

1.1 “心合小腸”內(nèi)涵 早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“心合小腸”的記載，《靈樞·本臟》曰：“心合小腸，小腸者，脈其應(yīng)?！薄鹅`樞·本輸》言：“心合小腸，小腸者，受盛之腑?！睆呐K腑表里關(guān)系而言，心與小腸相表里，通過(guò)經(jīng)絡(luò)相互聯(lián)絡(luò)溝通。手少陰心經(jīng)，出屬心系，絡(luò)小腸，手太陽(yáng)小腸經(jīng)，絡(luò)心，抵胃，屬小腸。在生理狀態(tài)下互相配合，“小腸者，受盛之官，變化出焉”，小腸為“六腑”之一，作為傳化物通道在津液代謝中發(fā)揮重要作用。心血的充盈與小腸受盛化物功能密切相關(guān)。心火敷布于小腸，小腸受盛化物，泌別清濁，維持人體飲食物的消化、吸收和水液代謝的正常，滋養(yǎng)先后天之本。在病理狀態(tài)下相互影響，《醫(yī)宗金鑒》言：“心與小腸為表里也。所見口舌生瘡，小便赤黃，莖中作痛，熱淋下利等證，皆心移熱于小腸之證。”心火下移于小腸導(dǎo)致其泌別清濁功能失司，火熱隨水液經(jīng)三焦下注膀胱，可見上述諸癥，同時(shí)小腸有熱亦可循經(jīng)上炎于心，則見心中煩躁、口舌生瘡、面色紅赤等癥。

1.2 小腸主液，參與精陰的生成 小腸主液，吸收大量津液，與谷精合為水谷之精，由脾氣轉(zhuǎn)輸?shù)饺?，《醫(yī)經(jīng)精義便讀·上卷》曰：“小腸中所盛者，只是食物，乃陽(yáng)質(zhì)也，飲主化氣，食主化血，食物在小腸皆化為液，以出于連綱，遂上奉心而生血，所以小腸為心之腑，乃心所取材處?！毕墓鸪商岢觥拔尻帉W(xué)說(shuō)”[7]，認(rèn)為PCOS患者多處在經(jīng)后期腎陰虧損陰長(zhǎng)不足的狀態(tài)，精卵之陰（簡(jiǎn)稱精陰）在腎陰癸水的滋養(yǎng)下逐漸發(fā)育，依賴于小腸主液功能。小腸主液功能失常，津液不行，亦不能滋養(yǎng)卵泡生長(zhǎng)，與PCOS的病機(jī)本質(zhì)一致。然“心為五臟六腑之大主”，靜則生水，《素問(wèn)·靈蘭秘典論篇》記載：“心者，君主之官，神明出焉。”“小腸”之津液濡養(yǎng)精陰，在“君主之官”的調(diào)節(jié)下使得卵泡成熟。

1.3 “心合小腸”功能正常是胞宮藏瀉有度的條件 小腸主泌別清濁，清者即精微部分，由小腸吸收谷精和津液，經(jīng)脾氣轉(zhuǎn)輸至全身，灌溉四傍；濁者即食物殘?jiān)八?，下輸大腸、膀胱排出體外；若小腸泌別清濁的功能失常，則產(chǎn)生水、濕、痰、飲等病理產(chǎn)物，筆者在前期臨床研究中發(fā)現(xiàn)“痰飲”是PCOS發(fā)病的病理因素[8]，“水走腸間”連通胞宮，痰濕凝聚成“窠囊”[9]?！夺t(yī)經(jīng)精義》言：“心與小腸交通處，全從包絡(luò)透出，下行達(dá)于油膜，乃與小腸相通?！毙呐c小腸通于胞宮，肥胖婦人，其脂膜滿溢，遮蔽子宮，不能受精，難以成孕。若小腸生理功能正常，“泌濁”正常，則“膏脂”代謝正常；若小腸泌別清濁功能異常，痰濕脂膜積聚，蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)，日久“膏濁”留滯，則發(fā)為肥胖[10]，肥胖與PCOS患者胰島素抵抗互為因果。小腸亦可助心通利水飲，使得心腎相交，子宮藏瀉有度。

1.4 女子以血為本，心與小腸同調(diào)婦人病 心與小腸相表里，與沖任共主女子月經(jīng)、帶下?！鹅`樞·五音五味》云：“今婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也?！薄墩{(diào)經(jīng)門·產(chǎn)寶方序論》亦言：“大率治病……男子調(diào)其氣，女子調(diào)其血。氣血，人之神也，不可不謹(jǐn)調(diào)護(hù)。然婦人以血為基本，氣血宣行，其神自清。所謂血室，不蓄則氣和?！逼涞於恕芭右匝獮楸尽崩碚摶A(chǔ)。心和小腸與血相關(guān)，婦人經(jīng)帶諸病與“心”“小腸”相關(guān)，小腸在《難經(jīng)》中稱為“赤腸”，然“沖為血?！?，《諸病源候論》婦人雜病中記載沖脈吸收心與小腸經(jīng)脈之血液，經(jīng)心與小腸溫化，上化乳汁，下成經(jīng)血，助妊娠養(yǎng)胎。正如《諸病源候論·卷三十七·月水不調(diào)侯》言：“手太陽(yáng)小腸之經(jīng)，手少陰心之經(jīng)，此二經(jīng)為表里，主上為乳汁，下為月水。”[11]《太平圣惠方·第七十二卷·治婦人月水不通諸方》亦云：“夫心主于血，合于小腸，小腸者通于胞門子臟……其經(jīng)血上為乳汁，下為月水。”[12]均說(shuō)明心與小腸直接與女子胞相通，“小腸”也參與“心-腎-子宮軸”作為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的一部分，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“微生物-腸-卵巢軸”相得益彰，豐富女性生殖軸的內(nèi)容。

2 從“心合小腸”理論看待PCOS發(fā)病機(jī)制

2.1 “腦-腸軸”與“心合小腸”的相似內(nèi)涵 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“心”包含了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“腦”的范疇，“小腸”涵蓋了腸道部分功能，“心合小腸”的含義可理解為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群的關(guān)系[13]。心與小腸在生理上、病理上相互影響，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦-腸軸是腸內(nèi)細(xì)菌與大腦間的雙向通信系統(tǒng)，腸道菌群為“人類第二基因組”，腸道系統(tǒng)可通過(guò)產(chǎn)生腦腸肽參與到腦-腸互動(dòng)中，主要包括生長(zhǎng)激素釋放多肽、胰高血糖素樣肽-1、酪酪肽和膽囊收縮素[14]。

2.2 “腸漏”為PCOS發(fā)病之樞機(jī)

2.2.1 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致慢性低度炎癥 腸道菌群失調(diào)會(huì)提高腸黏膜滲透性，小腸滲透性增加，導(dǎo)致腸漏的發(fā)生。DAMONE A L等[15]在社區(qū)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，PCOS患者較非PCOS患者焦慮和抑郁發(fā)病率更高。研究[16-17]表明，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激或焦慮狀態(tài)時(shí)，會(huì)引起腸壁通透性增加，腸道中以革蘭氏陰性菌為主的細(xì)菌及其以脂多糖為主的代謝產(chǎn)物通過(guò)擴(kuò)張的腸壁進(jìn)入血液循環(huán)，“腸漏”的發(fā)生形成系統(tǒng)性的內(nèi)毒素血癥，繼而引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)?！靶臑槲迮K六腑之大主”，又因“心合小腸”，心氣郁結(jié)影響小腸主液功能的發(fā)揮，則小腸之陰液不能濡滋心陰，胞宮藏瀉無(wú)度，卵泡不能發(fā)育，血海不能按時(shí)滿溢，導(dǎo)致PCOS患者長(zhǎng)期處在經(jīng)后期不能復(fù)陰的狀態(tài)。此外，腸道炎癥與卵巢炎癥有很大關(guān)系。QI X Y等[18]最新研究表明，PCOS患者腸道菌群中的普通擬桿菌顯著升高，同時(shí)伴有甘氨脫氧膽酸、?；切苊撗跄懰岷虸L-22水平降低，首次闡明了腸道菌代謝產(chǎn)物膽汁酸調(diào)控腸道固有免疫ILC3細(xì)胞分泌IL-22，揭示腸道菌群紊亂是促發(fā)PCOS的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2.2 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致胰島素抵抗 TREMELLEN K等[19]研究發(fā)現(xiàn)，“腸漏”會(huì)導(dǎo)致腸內(nèi)炎癥及腸道絨毛破壞，進(jìn)而影響腸壁細(xì)胞間的連接，導(dǎo)致脂多糖從革蘭氏陰性菌進(jìn)入體循環(huán)的進(jìn)程加快，引起體內(nèi)抗原-抗體反應(yīng)，從而激活免疫系統(tǒng)和慢性炎癥，影響胰島素受體功能，使血清中胰島素水平進(jìn)一步升高，IR導(dǎo)致卵巢產(chǎn)生更多的雄激素并干擾正常卵泡發(fā)育。一項(xiàng)Meta分析研究[20]表明：腸道菌群分解有機(jī)物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs），腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致SCFAs代謝異常引發(fā)PCOS胰島素抵抗和高雄激素血癥。IR與小腸主運(yùn)化功能相關(guān)，若小腸泌別清濁失司，則水液、痰濕代謝失常，釀生膏脂，膏脂冗余，形成釀生IR的土壤，導(dǎo)致脂瘀膠結(jié)、膏濁生痰變瘀、氣血壅滯，發(fā)于脈外可誘發(fā)肥胖病癥。CAO E Y等[21]研究發(fā)現(xiàn)，腸道的淋巴功能失調(diào)是導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗的潛在原因。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度證明了小腸分清泌濁功能的重要性。不僅如此，PCOS合并肥胖者腸道免疫功能失調(diào)可引起促炎性細(xì)胞因子過(guò)度分泌而加重肥胖，使人體長(zhǎng)期處于伴有腸道黏膜免疫功能低下的微炎癥狀態(tài)[22]。

2.3 “心合小腸”與PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥密切相關(guān) 腸道菌群失調(diào)參與PCOS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括以糖脂代謝異常為主的代謝綜合征、心血管疾病。PCOS脂代謝紊亂導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化與小腸分清泌濁功能失調(diào)有關(guān)?！鹅`樞·本臟》言：“心合小腸，小腸者，脈其應(yīng)。”濁者不降，內(nèi)入血脈，致濁毒污于血脈，久可釀生痰濁、血瘀，使得血失清濁，脈失柔和[23]。研究[24]表明，腸道菌群代謝產(chǎn)物與氧化三甲胺水平可作為預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)因子，而補(bǔ)充有益菌可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，心病治腸，這無(wú)疑是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)“心合小腸”最直接的解釋，也是“心合小腸”貫穿PCOS疾病發(fā)生發(fā)展全過(guò)程的依據(jù)。

3 從“心合小腸”為PCOS防治提供了新思路

3.1 心寧則腸安，腸安則心明 伴隨“腦-腸軸”發(fā)展，心理腸胃學(xué)作為一門新興學(xué)科走入臨床，其采用腦-腸心理療法治療患者的焦慮與不適[25]，PCOS患者因肥胖、閉經(jīng)、多毛、不孕而存在一定心理壓力。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心藏神，主神明，心肝氣郁，神魂失寧，心火偏亢，心腎失交，則子宮失于藏瀉，因此在治療PCOS時(shí)注重滋養(yǎng)心陰，清火安神[26]。筆者在臨證之時(shí)遣方用藥稍佐通利大便之品，使得熱從腸腑去之，心寧則腸安。張仲景早在《傷寒論》中就有“陽(yáng)明病，下之，心中懊惱而煩，胃中有燥屎者”“下焦蓄血，少腹急結(jié)……譫語(yǔ)煩渴，其人如狂”之論，均體現(xiàn)“腸安則心明”的思想。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[27]表明，大黃通過(guò)下調(diào)腸道菌群紊亂大鼠水通道蛋白表達(dá)產(chǎn)生泄瀉作用，加快游離菌群的排出，抑制細(xì)菌移位，平衡腸道微生態(tài)。

3.2 “心合小腸”是“整體觀”和“治未病”的體現(xiàn)“心合小腸”是中醫(yī)學(xué)整體觀念的體現(xiàn)，為臨床從腸道治療生殖系統(tǒng)疾病提供理論基礎(chǔ)，鑒于目前研究，腸道菌群逐漸成為治療PCOS的新靶標(biāo)，糞菌移植成為PCOS治療的新方式，而補(bǔ)菌療疾早在東漢葛洪《肘后備急方·治食中諸毒方第六十九》里就有“絞人屎汁，飲一升，即活”[28]的記載，可謂是糞菌移植的雛形。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展及對(duì)菌群的再認(rèn)識(shí)，YANG Y J等[29]研究表明，補(bǔ)充嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk）可能是一種可以調(diào)控“腸-腦軸”的新策略，從而預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。而中藥中所含有的纖維、多酚和多糖等成分可促進(jìn)Akk菌功能的發(fā)揮，從而調(diào)節(jié)“腦-腸軸”[30]。因此，本團(tuán)隊(duì)推測(cè)中醫(yī)藥調(diào)控Akk菌是“心合小腸”理論下治療PCOS在人體腸道潛在靶點(diǎn)的體現(xiàn)，期待提出補(bǔ)充新一代益生菌Akk菌治療PCOS的新思路?；凇靶暮闲∧c”的經(jīng)典理論，有效利用中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多途徑、多層次調(diào)節(jié)“微生物-腸-卵巢軸”達(dá)到防治PCOS的目的，與中醫(yī)“治未病”的理論相一致。