馬瑞聰 丁彥春

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,遼寧 大連 116021)

隨著時代的發(fā)展以及人民生活方式的變化,心血管疾病的發(fā)病率日益增加,心血管疾病總死亡人數(shù)占居民總死亡人數(shù)首位,給社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是心血管疾病的嚴(yán)重類型,以患病率高、進展快、死亡率高為特點。雖然治療方式日益成熟,但仍缺乏對高?；颊叩年P(guān)注,導(dǎo)致AMI后主要不良心血管事件發(fā)生率仍較高。AMI患者往往病情危重,常伴有應(yīng)激性血糖升高。過去幾十年,人們逐漸認(rèn)識到高血糖與AMI患者的院內(nèi)死亡率及遠(yuǎn)期主要不良心血管事件的發(fā)生獨立相關(guān)[2-3]。但目前高血糖與AMI之間仍有許多亟待解決的問題,比如應(yīng)激性高血糖(stress hyperglycemia,SH)的最佳衡量方法、SH最佳臨界值的定義、SH的潛在機制以及降糖治療能否改善伴有SH患者的預(yù)后?，F(xiàn)對目前AMI后SH的研究現(xiàn)狀及未來的發(fā)展方向做一綜述。

1 衡量SH的相關(guān)指標(biāo)

1.1 入院血糖

多數(shù)研究以入院血糖(admission blood glucose,ABG) 作為衡量SH的指標(biāo),但在不同類型人群中可能存在差異。在不同年齡組中血糖的作用不同。近來Mamadjanov等[4]發(fā)現(xiàn)ABG與65～74歲患者短期病死率顯著相關(guān),而與75～84歲患者的短期預(yù)后無關(guān)。最近一項研究[5]納入341例75歲以上的AMI患者,在調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)ABG與患者院內(nèi)并發(fā)癥無關(guān)。這可能與老年人營養(yǎng)不良、虛弱及胰島β細(xì)胞功能損害等有關(guān)。另外,在非糖尿病及糖尿病患者中血糖的作用也不盡相同。Demarchi等[6]發(fā)現(xiàn)高血糖是非糖尿病ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者全因死亡的獨立預(yù)測因子,而在糖尿病患者中其作用似乎減弱。近來研究也表明高血糖對冠狀動脈非阻塞性心肌梗死與冠狀動脈阻塞性心肌梗死的短期及長期預(yù)后均顯著相關(guān),并且合并高血糖的冠狀動脈非阻塞性心肌梗死與冠狀動脈阻塞性心肌梗死患者3年生存率無明顯差異[7]。另外,ABG預(yù)測AMI患者預(yù)后的最佳截斷值并無明確的定義。近來一項全國范圍內(nèi)的研究[8]指出,在STEMI患者中,ABG對非糖尿病及糖尿病患者的最佳截斷值分別為10.6 mmol/L和15.0 mmol/L。在非ST段抬高心肌梗死患者中,ABG對非糖尿病及糖尿病患者的最佳截斷值分別為8.1 mmol/L和10.7 mmol/L?？紤]到不同類型人群中ABG的價值各異,有學(xué)者認(rèn)為以ABG來反映SH可能并不完善,其中一個主要原因可能是未考慮到患者基礎(chǔ)血糖的影響。

1.2 空腹血糖

多數(shù)研究以ABG作為衡量SH的標(biāo)準(zhǔn),關(guān)于空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)的證據(jù)較為缺乏。因此,Suleiman等[9]在研究FBG與非糖尿病AMI患者短期預(yù)后的關(guān)系中發(fā)現(xiàn),ABG及FBG均是AMI患者30 d死亡率的危險因素,但FBG提供了更好的鑒別力。主要可能的因素是FBG一定程度上校正了前一次就餐的影響。另一項研究[10]表明,ABG和FBG與非糖尿病AMI患者長期死亡率獨立相關(guān),但FBG要優(yōu)于ABG,同時FBG可增加GRACE評分中對遠(yuǎn)期不良心血管事件的預(yù)測價值,而糖尿病患者中ABG、FBG并不與長期死亡率獨立相關(guān)。因此,FBG對AMI患者預(yù)后的價值可能優(yōu)于ABG,但其對糖尿病AMI患者預(yù)后的價值仍然有限,這可能是由于一部分糖尿病患者血糖控制不佳,一定程度上掩蓋了SH的作用。目前仍需更多大型研究來進一步明確FBG在AMI患者預(yù)后中的價值。

1.3 血糖間隙

由于SH的截斷值一直無定論,有學(xué)者考慮主要原因在于未考慮到長期慢性血糖的影響,這并不能顯示真正的SH水平。Nathan等[11]提出了估算的平均血糖(estimated average glucose,eAG)計算公式:eAG=1.59×糖化血紅蛋白-2.59,以此來反映前3個月血糖控制的平均水平。血糖間隙(glycemic gap,GG)計算為ABG減去平均血糖,更好地反映血糖相對升高程度,是衡量SH的新指標(biāo)。目前有研究表明其與AMI患者預(yù)后有關(guān)。Liao等[12]納入331例糖尿病AMI患者,終點事件為院內(nèi)死亡,結(jié)果發(fā)現(xiàn)GG與糖尿病AMI患者院內(nèi)死亡率獨立相關(guān),并且可增加TIMI評分對院內(nèi)死亡的預(yù)測價值。在一項對474例糖尿病AMI患者的研究[13]中,GG按照三分位數(shù)分為T1、T2和T3組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMI后急性腎損傷的發(fā)生率與GG水平呈正相關(guān)(13%、13%和23%,P=0.01),但與ABG無關(guān)。Zhu等[14]對274例首次行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的STEMI患者進行6個月的隨訪發(fā)現(xiàn),GG與ABG是非糖尿病患者左心室收縮功能不全的危險因素,而在糖尿病患者中,只有GG是左心室收縮功能不全的危險因素。但目前關(guān)于GG對AMI后不良心血管事件的研究證據(jù)尚缺乏,仍值得進一步探討。

1.4 應(yīng)激性高血糖比率

應(yīng)激性高血糖比率(stress hyperglycemia ratio,SHR)是另外一個反映SH的指標(biāo),計算公式為SHR=ABG/eAG,由Roberts等[15]首次提出。同時他們也發(fā)現(xiàn)在危重癥患者中,SHR對預(yù)測院內(nèi)死亡的價值明顯高于ABG,并提出今后的研究要同時關(guān)注急性血糖與慢性血糖的作用。另外一項對于1 553例AMI患者的前瞻性研究[16]發(fā)現(xiàn),與ABG相比,SHR在預(yù)測院內(nèi)主要不良心血管事件方面顯示出最佳的預(yù)后價值,且這種優(yōu)勢在糖尿病患者中更為明顯。Yang等[17]在對4 362例冠心病患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn),高SHR組患者主要不良心血管事件(包括全因死亡、非致命性卒中和非致死性再梗死)的風(fēng)險增加,而在糖尿病患者中,高SHR組與低SHR組患者的長期預(yù)后無明顯差異。由此可知,SHR對院內(nèi)預(yù)后及長期預(yù)后的價值存在差異,目前可能的解釋是糖尿病本身就會導(dǎo)致AMI患者較差的遠(yuǎn)期預(yù)后,高血糖的作用可能被糖尿病本身所掩蓋。近來一項亞洲的大型隊列研究[18]表明,SHR與急性冠脈綜合征患者預(yù)后呈U型關(guān)系,并且確定了SHR的最佳拐點為0.78。另一項納入1 215例糖尿病AMI患者的研究[19]結(jié)果顯示,在多因素邏輯分析中,高SHR與患者急性腎損傷獨立相關(guān)(OR=3.18,95%CI1.99～5.09,P<0.001),而ABG不是患者發(fā)生急性腎損傷的危險因素。以上眾多研究表明,相對高血糖更為重要,因此在AMI急性期降糖方案的選擇可能更多的是要基于相對性的血糖升高,而不是絕對血糖水平。

2 AMI后SH的發(fā)生機制

糖尿病患者出現(xiàn)高血糖的原因常是β細(xì)胞功能障礙以及胰島素抵抗(insulin resistance,IR)等,而AMI后SH的發(fā)生是由神經(jīng)、激素及IR等多種因素共同參與的復(fù)雜的病理生理過程[20]。

AMI后交感神經(jīng)的激活導(dǎo)致胰高血糖素、生長激素、糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等分泌增多,通過促進糖異生、加速肝糖原分解、降低胰島素對葡萄糖攝取等途徑升高血糖。有研究[21]表明胰高血糖素在糖異生過程中起重要作用,其通過糖異生途徑以及加快肝糖原分解促進血糖升高可能是SH發(fā)生的主要機制。另外,這些激素與細(xì)胞因子之前存在復(fù)雜的反饋機制,例如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)通過刺激胰高血糖素的生成加速糖異生的進程等[22]。

胰島素受體信號傳導(dǎo)受損以及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4下調(diào)可能是AMI急性期IR的原因。有研究[23]顯示,TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6等細(xì)胞因子及β腎上腺素受體抑制劑可抑制胰島素受體信號傳導(dǎo)。糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等激素可降低胰島素對葡萄糖的攝取,進一步誘導(dǎo)IR。而IR反過來會加劇細(xì)胞因子與激素的反饋過程及氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生惡性循環(huán),最終導(dǎo)致AMI后血糖進一步升高。其次,IR會加速脂肪分解,產(chǎn)生大量脂肪酸。然而血液中出現(xiàn)過多的游離脂肪酸導(dǎo)致β內(nèi)啡肽釋放增加和糖原合成酶破壞增多[24],從而進一步加劇IR。因此糖毒性、脂肪毒性和炎癥反應(yīng)是AMI后IR中的關(guān)鍵,IR在SH發(fā)生過程有著不可替代的作用。

3 AMI后SH的損傷機制

目前被廣泛接受的AMI后SH的損傷機制包括加重代謝紊亂、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、增強氧化應(yīng)激、加劇炎癥反應(yīng)、促進高凝狀態(tài)及纖維蛋白溶解受損等。

3.1 代謝紊亂

AMI后交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)及垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)激活,導(dǎo)致兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素等大量釋放,引起應(yīng)激性血糖升高。由于糖皮質(zhì)激素對兒茶酚胺的允許作用,促進動脈收縮及外周阻力增加,進一步導(dǎo)致微循環(huán)灌注減少及心肌缺血缺氧,導(dǎo)致梗死面積增大及左心室收縮功能受損。另外,神經(jīng)和激素的相互作用可引起IR,IR會引起大量游離脂肪酸的釋放。正常情況下心肌正常代謝是游離脂肪酸和葡萄糖共同作用的結(jié)果。但在AMI時由于局部灌注不足,短時間內(nèi)大量脂肪酸的堆積可能會引起局部心肌耗氧量進一步增加。同時過量的脂肪酸會破壞細(xì)胞膜,引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載及動作電位分布異常,導(dǎo)致惡性心律失常及心臟收縮功能障礙[25],因此在AMI期間監(jiān)測游離脂肪酸的濃度可能會有重要意義。

3.2 內(nèi)皮功能障礙

正常情況下,內(nèi)皮細(xì)胞從血液中攝取葡萄糖,并將其輸送到血管壁中,并通過多種機制共同維持血管動態(tài)平衡。因此,內(nèi)皮細(xì)胞對于血糖變化特別敏感。高血糖可促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,在動脈粥樣硬化過程中起重要作用[26]。AMI后SH導(dǎo)致線粒體功能障礙,引起內(nèi)皮功能受損。另外SH使一氧化氮的生物利用度降低,導(dǎo)致血管舒張功能障礙、內(nèi)皮細(xì)胞黏附性增加、血管生成紊亂及通透性增加等,進一步加劇內(nèi)皮損傷。最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧,微循環(huán)障礙及功能紊亂[27]。

3.3 氧化應(yīng)激

AMI后應(yīng)激性血糖升高會加劇氧化應(yīng)激反應(yīng),使膜脂質(zhì)過氧化,導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞及線粒體功能障礙,并且產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)(如IL-6和TNF-α等),進一步促進再灌注損傷。另外,在一項大鼠的實驗中,SH一定程度上消除缺血預(yù)適應(yīng)對心肌的保護機制,對缺血的心肌有直接損害作用。高血糖通過不同的分子途徑,通過線粒體電子傳導(dǎo)鏈誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生[28],加重氧化應(yīng)激反應(yīng),最終導(dǎo)致AMI后梗死面積增大及心臟重構(gòu)[29]。

3.4 炎癥反應(yīng)及血栓形成

多項研究表明,AMI后SH引起體內(nèi)炎癥因子水平明顯增高,包括C反應(yīng)蛋白、IL-6和TNF-α等,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過度激活,微血管通透性增高。另一方面,這些炎癥因子會加速血栓前釋放因子的分泌及血小板黏附聚集,引起凝血途徑激活及纖溶活性減低。SH引起的高炎和高凝狀態(tài)最終導(dǎo)致血栓負(fù)荷進一步加重[30]。

4 AMI患者血糖的管理

不論患者是否患有糖尿病,AMI后SH被廣泛認(rèn)為與短期及長期死亡率有關(guān)。根據(jù)目前AMI后SH的發(fā)生及損傷機制,理論上推測AMI后嚴(yán)格的血糖控制會通過抗炎、抗氧化應(yīng)激及內(nèi)皮保護等方式來減少應(yīng)激反應(yīng)對心臟帶來的損害,控制高血糖應(yīng)可使患者獲益。但目前研究結(jié)果卻存在較大爭議,因此對于住院期間血糖控制最佳目標(biāo)值仍有待進一步研究。

DIGAMI 1研究[31]是第一個大型臨床研究,目的在于評估嚴(yán)格控制血糖對AMI患者預(yù)后的影響,研究納入了622例ABG>11 mmol/L的AMI患者,將其隨機分為干預(yù)組和對照組。干預(yù)組接受胰島素治療,對照組常規(guī)治療。結(jié)果與對照組相比,干預(yù)組院內(nèi)并發(fā)癥要低于對照組,并且1年后干預(yù)組患者死亡風(fēng)險降低29%。尤其是那些從未接受過胰島素治療且心血管風(fēng)險低的患者受益更大。在隨后的DIGAMI 2研究[32]中,比較了三種不同的治療策略對AMI患者預(yù)后的影響,但三組間患者的短期及長期死亡率并無明顯差異。這項研究并未發(fā)現(xiàn)血糖控制對AMI患者預(yù)后的明顯改善?？赡苡捎贒IGAMI 2試驗中糖尿病患者比例較低,基線血糖及糖化血紅蛋白水平低以及兩個研究中血糖控制的目標(biāo)值不同。在HI-5研究[33]中同樣有類似的發(fā)現(xiàn),研究將ABG>7.8 mmol/L的AMI患者隨機分為干預(yù)組和對照組,干預(yù)組接受胰島素治療,維持血糖<10 mmol/L至少24 h,對照組為常規(guī)治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)這些研究,重癥患者的血糖控制最佳目標(biāo)值要謹(jǐn)慎確定,不能使血糖絕對正?；?。近來ESC對AMI患者管理指南中也提出,不管患者有無糖尿病,對AMI患者血糖進行管理是必要的。急性期對血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)較為寬松,維持血糖<11 mmol/L較為合理,但應(yīng)避免低血糖[34-35]。目前雖然對AMI患者最佳的血糖控制目標(biāo)及最優(yōu)的治療方案暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但對于避免低血糖上是達成一致的。

有研究[36]顯示,新型降血糖藥胰高血糖素樣肽1受體激動劑能降低AMI患者短期內(nèi)的血糖變異性,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及改善心室重構(gòu)。一項對17 868例糖尿病AMI患者的前瞻性研究[37]中,365例患者使用胰高血糖素樣肽1受體激動劑,這些患者的再梗死及卒中的風(fēng)險降低。另外,鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對糖尿病AMI患者可減輕左心室質(zhì)量,降低舒張功能[38]。上述研究支持胰高血糖素樣肽1受體激動劑及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對心血管系統(tǒng)的保護作用,但目前尚無其對合并SH患者預(yù)后的研究。而且住院期間使用胰島素治療可能帶來更高的低血糖風(fēng)險,因此也需更多大型研究來明確是否新型降血糖藥更安全、更有效以及能否給AMI患者帶來更大的益處。

5 小結(jié)

不論是否合并糖尿病,SH與AMI患者短期及長期預(yù)后較差密切相關(guān)。今后的研究需進一步探討SH的最佳衡量方法以及最佳的控制范圍,并進行大型隨機臨床試驗以明確新型降血糖藥是否能改善AMI合并SH患者的預(yù)后。