丁曉彤 郭俊 王大震 朱勝松 楊斐然 唐閩

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院,北京 100037)

腎積水是由于泌尿系統(tǒng)梗阻使腎盂與腎盞擴(kuò)張導(dǎo)致的尿潴留。例如,產(chǎn)前和新生兒腎積水最常見(jiàn)的原因是腎盂輸尿管連接部梗阻 (ureteropelvic junction obstruction,UPJO),引起腎盂進(jìn)入輸尿管的尿量減少,如果不進(jìn)行治療,可能會(huì)出現(xiàn)慢性感染、尿路結(jié)石及腎功能的進(jìn)行性惡化等[1]。高血壓是指以收縮壓(≥140 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和/或舒張壓(≥90 mm Hg)增高為主要特征,威脅人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病,顯著增加了心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率。在高血壓患者中有5%～20%是繼發(fā)性高血壓,其中大多數(shù)患者的高血壓可能與腎臟異常相關(guān)[2-3]。曾有病例報(bào)道,腎積水是導(dǎo)致高血壓的一個(gè)重要原因[4]。但迄今為止,對(duì)于腎積水所導(dǎo)致的高血壓了解甚少。現(xiàn)著重介紹腎積水導(dǎo)致高血壓的發(fā)生機(jī)制以及腎積水所致高血壓的診治及預(yù)后。

1 腎積水的病因

產(chǎn)前和新生兒腎積水最常見(jiàn)的原因是UPJO,新生兒的發(fā)病率為1%～2%[5]。梗阻多發(fā)生于部分或單側(cè)腎臟,常見(jiàn)于左側(cè)腎臟。其他導(dǎo)致產(chǎn)前腎積水相關(guān)的病因包括輸尿管梗阻、輸尿管膀胱連接部梗阻和后尿道瓣膜[6-7]及與單基因突變相關(guān)的基因(如FOXL2基因)[8]。

成年人單側(cè)腎積水最常見(jiàn)的原因是梗阻性輸尿管結(jié)石或UPJO,雙側(cè)腎積水最常見(jiàn)的原因是下尿路梗阻如良性或惡性前列腺增生[9]。

2 腎積水合并高血壓的發(fā)病機(jī)制

2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮軸活性的增加

大量研究[10-11]證實(shí),繼發(fā)性高血壓大多與腎素-血管緊張素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone,RAA)軸活性增加有關(guān),進(jìn)而使血管阻力增加導(dǎo)致水鈉潴留。在合并腎積水的高血壓患者中,已發(fā)現(xiàn)血漿腎素濃度升高。腎積水時(shí),RAA軸活性的增加也會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生和發(fā)展。腎素的升高受梗阻持續(xù)時(shí)間、對(duì)側(cè)腎臟正常與否以及其他腎內(nèi)因素的影響。Chevalier[12]研究發(fā)現(xiàn),在腎盂輸尿管連接處完全梗阻時(shí),腎內(nèi)RAA軸的活性是增強(qiáng)的。Peleli等[13]研究發(fā)現(xiàn),在腎盂輸尿管連接處部分梗阻時(shí),大鼠中血漿腎素和血管緊張素Ⅱ1型受體表達(dá)升高,但另有研究[14]發(fā)現(xiàn)在小鼠中上述指標(biāo)未見(jiàn)明顯改變。血漿腎素水平升高并不能完全解釋血壓升高,因?yàn)楹喜?yán)重腎積水實(shí)驗(yàn)組與腎素水平升高無(wú)關(guān),這可能是由于嚴(yán)重梗阻腎臟的腎小球旁細(xì)胞受損,或者是細(xì)胞外容積的增加和血壓的顯著升高通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制了腎素分泌,這一理論得到了Tauchi等[15]研究成果的支持,該研究發(fā)現(xiàn)成年腎積水動(dòng)物的血漿血管緊張素Ⅱ水平與血壓呈負(fù)相關(guān)。其他研究[16]發(fā)現(xiàn),血管緊張素Ⅱ在梗阻性腎病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用,且血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑可能會(huì)保護(hù)新生兒梗阻腎臟,避免發(fā)展至腎功能異常。最近的一項(xiàng)研究表明,與假手術(shù)對(duì)照組相比,左腎積水小鼠血漿腎素活性和血管緊張素Ⅱ水平降低。腎積水小鼠心臟組織中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的表達(dá)增加,而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達(dá)減少[17],血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(依那普利)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(氯沙坦)治療使RAA軸的這些異常調(diào)節(jié)恢復(fù)正常。一項(xiàng)自發(fā)性高血壓大鼠的研究[18]表明,RAA軸活性增加在高血壓的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用,但不是維持高血壓的因素,這同樣適用于患有高血壓的腎積水動(dòng)物。有實(shí)驗(yàn)[19]表明,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在鹽敏感性高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用,RAA軸也與活性氧和一氧化氮(nitric oxide,NO)產(chǎn)生之間存在一定關(guān)系。氧化應(yīng)激和NO在腎積水中的作用將在下面討論。

2.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)

目前越來(lái)越多的研究[20]表明,大腦和腎臟在心血管調(diào)節(jié)上相互作用,部分可能是由于自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)。腎髓質(zhì)與自主神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用。腎積水時(shí)可觀(guān)察到腎髓質(zhì)功能的惡化,最近的一項(xiàng)研究調(diào)查了這種情況是否與心臟自主神經(jīng)控制的改變有關(guān)。Arnold等[21]的研究表明,自發(fā)性腎積水大鼠的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損,包括靜息心率升高、副交感神經(jīng)功能指標(biāo)受損、交感迷走神經(jīng)平衡偏向交感神經(jīng),但交感神經(jīng)活動(dòng)的間接指標(biāo)無(wú)顯著差異,血管緊張素Ⅱ的循環(huán)水平未升高。孤束核內(nèi)微量注射坎地沙坦(即血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑)可恢復(fù)輕至中度腎積水大鼠的壓力反射敏感性,提示腦內(nèi)血管緊張素Ⅱ信號(hào)的增加可能是導(dǎo)致壓力反射功能障礙的原因之一。相反,在嚴(yán)重腎積水大鼠中,微量注射坎地沙坦無(wú)明顯效果,這表明還有其他機(jī)制參與。交感傳出和傳入神經(jīng)纖維分別位于腎動(dòng)脈附近和盆腔區(qū)域,與心腎綜合征和高血壓有關(guān)。腎交感神經(jīng)活性增加與腎素分泌增加、腎臟自我調(diào)節(jié)異常、水鈉潴留以及鹽敏感性高血壓的發(fā)生有關(guān)[22]。在一項(xiàng)UPJO誘導(dǎo)的腎積水模型中,部分梗阻腎去神經(jīng)可減輕腎積水大鼠的高血壓和鹽敏感性,但對(duì)健康對(duì)照動(dòng)物無(wú)影響[13],導(dǎo)致腎交感神經(jīng)活性增加的機(jī)制值得進(jìn)一步研究,但可能是RAA系統(tǒng)活性增加的次要因素。

2.3 腎積水時(shí)的氧化應(yīng)激及NO缺乏

氧化應(yīng)激使活性氧產(chǎn)生增加和/或抗氧化防御系統(tǒng)活性降低。越來(lái)越多的研究[23-24]表明,腎臟氧化應(yīng)激時(shí)NO缺乏在高血壓和腎臟疾病的發(fā)展中起重要作用。有研究[25]發(fā)現(xiàn),輕至中度腎功能不全患者以及接受透析治療的終末期腎病患者都表現(xiàn)出氧化應(yīng)激,其原因是大量的不飽和脂肪酸使腎臟特別容易受到活性氧的攻擊。輸尿管完全梗阻后腎臟的氧化應(yīng)激也是腎臟發(fā)生病理變化的原因[26]。

2.3.1 腎積水的氧化應(yīng)激

活性氧在細(xì)胞代謝過(guò)程中不斷形成,在正常情況下,活性氧在控制細(xì)胞功能的信號(hào)機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。氧化應(yīng)激意味著氧化劑產(chǎn)生和降解之間的不平衡,已證實(shí)在腎臟、心血管及代謝性疾病患者中高鈉攝入易發(fā)生氧化應(yīng)激[27-28]。Moriyama等[29]研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激增加是UPJO完全梗阻后腎臟病理改變的原因。Carlstr?m等[30]對(duì)慢性UPJO動(dòng)物的研究表明,氧化應(yīng)激標(biāo)志物(如8-異前列腺素F2α)的分泌是增加的。此外,過(guò)表達(dá)抗氧化酶超氧化物歧化酶1的小鼠可避免高血壓的發(fā)生,而缺乏超氧化物歧化酶1的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的高血壓,在不同梗阻程度的腎積水模型中,當(dāng)腎灌注壓較高時(shí),重度梗阻的腎臟比輕度梗阻的腎臟更容易受到氧化損傷和線(xiàn)粒體損傷。Peleli等[13]研究表明,與健康的假手術(shù)組大鼠相比,部分UPJO引起腎積水大鼠的高血壓與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶衍生的活性氧生成增加有關(guān)。綜上所述,UPJO所致的腎積水與氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.3.2 腎積水的NO降低

L-精氨酸-NO途徑在高血壓和進(jìn)行性腎臟疾病的發(fā)展過(guò)程中起著重要作用,在臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯l(fā)現(xiàn)補(bǔ)充一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)底物是有益的[31-32]。在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),患有慢性UPJO或雙側(cè)腎積水的高血壓動(dòng)物血漿不對(duì)稱(chēng)和對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸水平分別升高。腎積水時(shí),不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸對(duì)NOS的內(nèi)源性抑制以及對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸與精氨酸在腎臟內(nèi)的細(xì)胞攝取競(jìng)爭(zhēng)可能導(dǎo)致NO生成減少,從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。此外,補(bǔ)充L-精氨酸促進(jìn)NOS衍生的NO的形成,使腎積水大鼠的腎臟自我調(diào)節(jié)恢復(fù)正常并降低血壓,但對(duì)健康對(duì)照組動(dòng)物無(wú)明顯影響[33]。對(duì)分離和灌注的腎傳入小動(dòng)脈的研究中,腎積水患者在應(yīng)用NOS抑制時(shí)血管收縮反應(yīng)消失。腎積水時(shí)的氧化應(yīng)激會(huì)降低NO的利用率,而對(duì)側(cè)無(wú)梗阻腎臟則會(huì)增加NO的利用率[34]。綜上所述,氧化應(yīng)激及梗阻腎臟中NO的降低,在高血壓的發(fā)生和維持中起著重要作用。

3 腎血管損傷重塑

腎臟微血管改變參與了各種腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程,但關(guān)于腎積水時(shí)腎血管重塑的研究甚少。在一項(xiàng)兔腎積水實(shí)驗(yàn)中[35],采用單側(cè)輸尿管完全性梗阻模型,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為正常對(duì)照組和單側(cè)輸尿管完全性梗阻后1、2、4、8周組。對(duì)腎動(dòng)脈樹(shù)和腎小球進(jìn)行定量評(píng)估并測(cè)量血壓及進(jìn)行腎血管三維重建,同時(shí)用電子顯微鏡觀(guān)察腎小球超微結(jié)構(gòu)的變化,結(jié)果顯示,梗阻組的收縮壓顯著升高。三維重建顯示梗阻8周組腎動(dòng)脈樹(shù)稀疏,梗阻4周組和8周組腎小球基底膜扭曲及破裂。梗阻組腎段動(dòng)脈、葉間動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈的中膜厚度和中膜管腔比增加,管腔直徑減小,中膜橫截面積無(wú)明顯變化。這些變化與血管重塑的一般特征相一致,應(yīng)視為血管重塑的標(biāo)志,故腎血管損傷重塑在腎積水所致高血壓中有一定作用。

4 腎盂高灌注壓損傷

黃倩等[36]研究發(fā)現(xiàn)腎盂高壓灌注可導(dǎo)致腎損傷,而腎積水程度越重的腎臟對(duì)于腎盂灌注的耐受力越差。可能原因是腎盂靜脈回流增加了靜脈內(nèi)壓力,腎積水時(shí)腎微血管回流受阻且腎組織缺血缺氧,從而導(dǎo)致腎臟缺血再灌注損傷。也有研究[37]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎積水患者的腎纖維化更嚴(yán)重,對(duì)腎臟灌注壓的耐受性更低。由此可見(jiàn),腎積水后腎盂高灌注壓損傷可間接導(dǎo)致高血壓。

5 臨床表現(xiàn)及診斷

常規(guī)產(chǎn)前超聲可發(fā)現(xiàn)UPJO梗阻患兒,也可在以后的生活中表現(xiàn)為腰腹或背部疼痛和反復(fù)的尿路感染,或少數(shù)患兒發(fā)生高血壓。腎積水合并高血壓患者應(yīng)作腎臟超聲檢查,其他檢查包括尿常規(guī)、腎功能、血常規(guī)、腎臟X線(xiàn)、腎臟CT、尿路造影和锝-99m-二乙撐三胺五乙酸(99mTc-DTPA)腎動(dòng)態(tài)顯像等。成人最常見(jiàn)的癥狀是腰痛,其次是腹部腫塊。兒童最常見(jiàn)的癥狀為腹部腫塊,其次是腰痛和發(fā)熱,還有部分兒童表現(xiàn)為腎功能不全[38-39]。

6 治療及預(yù)后

手術(shù)治療目前是解決腎積水最好的方法。Areses Trapote等[40]研究結(jié)果表明,腎積水增多和/或腎功能受損應(yīng)作為先天性腎積水患兒的手術(shù)適應(yīng)證,也有研究[41]建議腎積水患兒血壓升高應(yīng)作為手術(shù)治療的指征。Al-Mashhadi等[42]研究結(jié)果表明,動(dòng)脈壓升高(≥140/90 mm Hg)應(yīng)作為成人腎積水手術(shù)的指征。de Waard等[43]的一項(xiàng)回顧性研究,評(píng)估了227例UPJO患兒術(shù)前診斷為高血壓以及梗阻解除后的血壓變化,結(jié)論為約5%的UPJO患兒患有高血壓,所有病例中超過(guò)90%的病例梗阻解除后動(dòng)脈血壓恢復(fù)正常。一項(xiàng)15例腎積水患兒的前瞻性試驗(yàn)研究了UPJO引起的先天性腎積水對(duì)血壓調(diào)節(jié)的影響。這兩項(xiàng)研究都顯示,腎盂積水患兒手術(shù)前的動(dòng)態(tài)血壓明顯高于UPJO手術(shù)治療(即腎盂成形術(shù))后6個(gè)月的動(dòng)態(tài)血壓。用锝-99m-巰乙甘肽(99mTc-MAG3)核素顯像評(píng)估雙側(cè)腎功能,結(jié)果顯示受累腎功能恢復(fù)程度與手術(shù)后血壓降低呈正相關(guān),與試驗(yàn)研究中觀(guān)察到的結(jié)果一致,配對(duì)的尿樣和血漿樣本的氧化應(yīng)激標(biāo)志物在手術(shù)前水平高于健康對(duì)照組,而這些異常指標(biāo)在UPJO矯正后6個(gè)月都有所降低[44]。在一項(xiàng)成人的回顧性隊(duì)列研究中,對(duì)212例接受UPJO所致腎積水手術(shù)治療的成人患者進(jìn)行了評(píng)估,在排除慢性病、降壓治療以及缺乏匹配的血壓記錄后,對(duì)49例UPJO患者手術(shù)前后的血壓記錄進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn):梗阻解除后,收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓顯著降低;亞組分析顯示,年齡越高,梗阻手術(shù)治療后降壓幅度越大[42]。

7 結(jié)論

由UPJO引起的腎積水在新生兒中常見(jiàn)。實(shí)驗(yàn)研究、臨床病例報(bào)告以及最近的回顧性和前瞻性研究都證明了腎積水和血壓升高之間的因果關(guān)系。腎積水導(dǎo)致高血壓的潛在機(jī)制復(fù)雜,涉及RAA軸的活性增加、腎臟自主神經(jīng)活性增加、氧化應(yīng)激、梗阻腎臟中NO的缺乏、腎血管損傷重塑以及腎盂高灌注壓損傷。建議腎積水血壓升高應(yīng)作為手術(shù)治療的指征。