腫瘤免疫治療相關(guān)炎性副反應(yīng)及其治療策略綜述

陳東亞，陳昭光，楊凡，千年松

1 解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南三亞 572013；2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部腫瘤內(nèi)科，北京 100071；3 解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心呼吸學(xué)部腫瘤內(nèi)科，北京 100089

免疫治療是一種廣譜抗腫瘤治療方法，主要通過動態(tài)調(diào)節(jié)人體自身免疫系統(tǒng)，從多個目標(biāo)和方向攻擊腫瘤細(xì)胞，安全性和有效性較傳統(tǒng)的化療和放療更高[1]。過去10年，免疫治療已經(jīng)產(chǎn)生了巨大的臨床效益，改變了傳統(tǒng)的抗腫瘤治療模式，但同時免疫治療也存在免疫耐受、免疫治療相關(guān)炎性副反應(yīng)等相關(guān)生物學(xué)隱患[2]。免疫治療相關(guān)炎性副反應(yīng)主要是指免疫治療在殺傷腫瘤的同時，過度激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞增殖，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，對機(jī)體造成毒性損傷[3-4]。炎性副反應(yīng)可以影響身體的任何器官系統(tǒng)，使得免疫療法在治療的同時，對機(jī)體也造成損傷，降低了免疫治療的效果，這也是目前免疫治療被迫中止的最主要原因之一[5]。本文旨在探討幾種主要免疫治療炎性副反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制，以及相應(yīng)的抗炎策略，以期為打破免疫治療困局、探索新的抗腫瘤聯(lián)合治療策略提供思路。

1 腫瘤免疫治療的炎性副反應(yīng)

眾所周知，目前相對廣泛且有效的免疫治療方法主要是單克隆抗體療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)療法、嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR) T 細(xì)胞免疫療法以及溶瘤病毒和腫瘤疫苗免疫療法。其中ICI 包括程序性死亡蛋白-1 (programmed cell death receptor 1，PD-1)或其配體PD-L1 療法，以及細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)免疫療法[1]。臨床研究顯示，不管是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用，免疫治療的炎性副反應(yīng)均在不同器官中各有體現(xiàn)，有些雖然罕見，但致死性很強(qiáng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)、神經(jīng)毒性、暴發(fā)性心肌炎等[4]。以下，我們將主要討論CAR-T和ICI 治療的炎性副反應(yīng)，關(guān)于單克隆抗體的炎性副反應(yīng)及相應(yīng)治療在各指南中已有明確闡述，而溶瘤病毒和腫瘤疫苗的炎性副反應(yīng)目前研究報道很少，本文暫不討論。

1.1 CAR-T 免疫治療的炎性副反應(yīng)

1.1.1 細(xì)胞因子釋放綜合征 CRS 是一種與CART 治療引起的T 細(xì)胞激活擴(kuò)增和炎癥因子顯著升高密切相關(guān)的過度免疫激活導(dǎo)致的臨床綜合征[6]。FDA 批準(zhǔn)的兩種CD19 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品，CRS 發(fā)生率為74%～ 94%，3 級或更高級別不良反應(yīng)發(fā)生率為13%～ 49%[3]。CRS 最初表現(xiàn)為發(fā)熱，可進(jìn)展為休克、缺氧和重要器官功能受損，甚至導(dǎo)致死亡；器官功能障礙可繼發(fā)于休克和缺氧，也可由細(xì)胞因子釋放直接作用引起[7]。CRS 的嚴(yán)重程度與炎癥因子和炎癥因子受體的水平密切相關(guān)[7]。CRS 的特征是各種炎性細(xì)胞，如B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞過度分泌炎癥因子，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-5、IL-1、IL-10、干擾素-γ (interferon-γ，IFN-γ)和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)，其中IL-6 的作用尤為顯著，它是發(fā)生炎癥毒性的關(guān)鍵因子[6]。CRS 還通過與內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等相互作用，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增加，從而加重各種癥狀，誘導(dǎo)不同程度的器官損傷[8]。同時，CAR-T細(xì)胞的激活也促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的活化，產(chǎn)生血管生成素-2，進(jìn)一步加劇內(nèi)皮細(xì)胞活化和通透性增加，最終造成毛細(xì)血管滲漏、血流動力學(xué)不穩(wěn)定和彌散性血管內(nèi)凝血[9-10]。另外，CAR-T 細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞后，會引發(fā)細(xì)胞焦亡，作為一種炎性細(xì)胞死亡模式，它能通過介導(dǎo)促炎介質(zhì)的釋放，激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子尤其是IL-6 的釋放[11-12]?；罨疶 細(xì)胞是目前所有癌癥免疫治療的主要效應(yīng)細(xì)胞，T 細(xì)胞的活化和快速增殖在有效介導(dǎo)抗腫瘤免疫的同時，會引發(fā)細(xì)胞因子過度級聯(lián)釋放，產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥毒性，這其實是一種過度免疫應(yīng)答，是炎癥因子與炎癥細(xì)胞間的正反饋循環(huán)嚴(yán)重失控所導(dǎo)致的[11]。確定參與主要炎性副反應(yīng)的炎癥細(xì)胞和分子通路對于阻斷免疫治療的炎癥毒性非常重要，通過了解這些機(jī)制特性，我們可以開發(fā)與免疫治療聯(lián)合使用的抗炎療法，阻斷其炎癥毒性，同時保存甚至增強(qiáng)對抗腫瘤的反應(yīng)。

1.1.2 神經(jīng)毒性 神經(jīng)毒性是CAR-T 細(xì)胞治療的第二大致命不良反應(yīng)。FDA 批準(zhǔn)的兩種CD19 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中使72%～ 87%患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，18%～ 31%患者出現(xiàn)3 級或更高級別的神經(jīng)毒性[3,13]。其臨床表現(xiàn)包括頭痛、意識混亂、語言障礙、癲癇和腦水腫等[3]。神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度與CRS 的嚴(yán)重程度相關(guān)，且神經(jīng)毒性往往遲于CRS 發(fā)作，這表明與CD19 CAR-T 細(xì)胞活化誘導(dǎo)的CRS 相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)可能最終會誘發(fā)神經(jīng)毒性[13]。高血清水平的IL-1α、IL-2、IL-3、IL-6、IL-10、IP-10、IL-15、IFN-γ、IL2-Rα、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、顆粒酶B 和鐵蛋白往往與高級別的神經(jīng)毒性有關(guān)[13-14]。研究表明，在出現(xiàn)嚴(yán)重CRS 和神經(jīng)毒性的成年患者中，神經(jīng)毒性患者的血管性血友病因子和血管生成素-2 水平更高，這證明了神經(jīng)血管內(nèi)皮顯著活化[13]。而內(nèi)皮激活后可能破壞血-腦脊液屏障，從而使炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生毒性反應(yīng)[14-15]。此外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與炎癥因子IFN-γ 和TNF-α能夠誘導(dǎo)IL-6 和VEGF 分泌增加，進(jìn)一步激活內(nèi)皮細(xì)胞，最終造成血-腦脊液屏障通透性增加[16]。研究者對幾例伴有致命神經(jīng)毒性的成年腫瘤死亡病例的尸檢中發(fā)現(xiàn)了大腦血-腦脊液屏障破壞和內(nèi)皮功能障礙的證據(jù)[13,16]。對急性神經(jīng)毒性期間患者腦脊液的評估也顯示IFN-γ、TNF-α、TNFR p55、IL-6、IL-8、IL-10、MCP-1、IP10 等細(xì)胞因子水平升高[15,17]，且高于血清濃度，表明血-腦脊液屏障已遭到嚴(yán)重破壞。但有研究發(fā)現(xiàn)不靶向CD19 抗原的CAR-T 細(xì)胞治療雖然也會發(fā)生神經(jīng)毒性，但發(fā)生率似乎更低[13]。最近一項研究表明，神經(jīng)毒性可能不僅由細(xì)胞因子介導(dǎo)，CD19 CAR-T 細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞本身的靶向作用也參與其中[18]。CD19 原本被認(rèn)為具有B 細(xì)胞限制性表達(dá)模式，但研究顯示神經(jīng)血管周圍細(xì)胞中CD19 mRNA 對血-腦脊液屏障的完整性也至關(guān)重要[18]。因此，如何優(yōu)化CD19 CAR-T 細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，避免識別腫瘤抗原以外的正?？乖瑥亩鴾p輕免疫治療的神經(jīng)毒性，可能是未來抗炎策略之一。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的炎性副反應(yīng) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要通過阻斷共抑制信號通路，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除，但與免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床獲益相伴而來的是廣泛的炎癥毒性，幾乎所有器官系統(tǒng)的相關(guān)炎性副反應(yīng)都有報道[19]。最常影響的是人體屏障組織，如皮膚、胃腸道、肝和呼吸道上皮，這與CTLA-4和PD-1/PD-L1 在這些屏障中的基本免疫調(diào)節(jié)作用一致，其中CTLA-4 在腸道中作用特別關(guān)鍵[3]。皮膚炎癥毒性是ICI 治療中最常見和最早出現(xiàn)的炎性副反應(yīng)，PD-1 抑制劑的中位發(fā)病時間為5周，CTLA-4 的中位發(fā)病時間為3～ 4周，且使用CTLA-4 抑制劑相比PD-1 抑制劑更容易出現(xiàn)皮膚炎癥毒性[20-21]。皮膚炎癥毒性的常見表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、水皰、白癜風(fēng)等，其中白癜風(fēng)常見于抗PD-1 治療的黑色素瘤患者中，派姆單抗和納武利尤單抗治療的患者白癜風(fēng)的總發(fā)病率分別為8.3%和7.5%[22]。皮膚炎癥毒性大多程度很輕，不需要停藥，但一旦發(fā)生大皰性皮炎或中毒性表皮壞死松解癥，則需要及時停藥，并使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療[23]。結(jié)腸炎是第二常見的炎性副反應(yīng)，且在接受抗CTLA-4 的患者中更為多見，為CTLA-4 抑制劑單藥或聯(lián)合用藥最常見死亡原因[19]。結(jié)腸炎除了排便次數(shù)或習(xí)慣改變外還有腹痛、便血等表現(xiàn)。部分結(jié)腸炎進(jìn)展嚴(yán)重，會發(fā)生出血、穿孔甚至死亡。免疫性肺炎也是ICI 治療的嚴(yán)重炎性副反應(yīng)，在接受納武利尤單抗和派姆單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，有5%～ 7%的患者報告了3 級或以上的肺炎[24]，其胸片和肺CT 常表現(xiàn)為不同程度浸潤影，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛等，容易快速進(jìn)展為重癥肺炎，出現(xiàn)呼吸衰竭，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥并給予呼吸支持。內(nèi)分泌器官的炎癥毒性往往會導(dǎo)致不可逆器官功能損害，如垂體炎、甲亢，糖尿病等，需要持續(xù)激素替代治療，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[25]。同樣，涉及關(guān)節(jié)的毒性可在免疫治療停止后長期存在，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、活動能力下降，需要持續(xù)治療[26]。一項包含613 例致命ICI 毒性事件的Meta 分析顯示，PD-1 靶向的毒性事件發(fā)生率為0.36%，PD-L1靶向的發(fā)生率為0.38%，CTLA-4 靶向抗體的發(fā)生率為1.08%，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑的發(fā)生率1.23%[19,27]。盡管ICI 治療有些炎性副反應(yīng)臨床上罕見，如心臟毒性和神經(jīng)毒性，但致死性很強(qiáng)，一旦發(fā)生就需要立即中止免疫治療，并使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊[19]。研究發(fā)現(xiàn)，ICI 相關(guān)心肌炎發(fā)生率為1%～ 2%，中位發(fā)病時間為1～ 3 個月，大部分病例出現(xiàn)在用藥1～3 個周期，而且兩種ICI 聯(lián)用是心肌炎發(fā)病的公認(rèn)高危因素[28-29]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用納武利尤單抗相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的患者發(fā)生ICI 相關(guān)心肌炎的風(fēng)險增加了4.47倍，且更為嚴(yán)重[30]。ICI 相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)各異，從非特異性不適主訴到嚴(yán)重的臨床癥狀，如室性心律失常、心源性休克、急性心衰甚至死亡。依據(jù)嚴(yán)重程度又可分為亞臨床心肌炎、非暴發(fā)性心肌炎和暴發(fā)性心肌炎，暴發(fā)性心肌炎是指臨床表現(xiàn)為血流動力學(xué)不穩(wěn)定或電活動不穩(wěn)定的心肌炎。由于ICI 相關(guān)心肌炎進(jìn)展快，致死率高，臨床可疑患者應(yīng)盡早停用ICI，并盡早開始使用大劑量糖皮質(zhì)激素[28]。目前ICI 最危險的毒性反應(yīng)之一是類似重癥肌無力的神經(jīng)肌肉炎癥綜合征，研究表明這些患者體內(nèi)均檢測到抗乙酰膽堿受體抗體，提示可能與經(jīng)典重癥肌無力有潛在聯(lián)系[31]。如何預(yù)防及盡早診斷免疫治療后的神經(jīng)肌肉炎癥綜合征，需要重點(diǎn)關(guān)注，但目前相關(guān)治療方案研究尚未見有報道。

ICI 所導(dǎo)致器官損傷的機(jī)制目前不完全清，最新研究顯示，可能與殺傷性T 細(xì)胞的活化、共同抗原交叉提呈、自身免疫抗體的增多和多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)[31-32]。而且，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)的炎性副反應(yīng)往往有多種復(fù)雜的炎癥細(xì)胞、炎癥因子和多條炎癥通路參與。在一項對CTLA-4 抑制劑或CTLA-4 抑制劑聯(lián)合PD-1 阻斷治療后發(fā)生結(jié)腸炎患者的結(jié)腸活檢詳細(xì)免疫分析中，發(fā)現(xiàn)活檢組織中存在大量增殖的細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞，但對照組患者沒有[33]，說明包括CD8+T 細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞的顯著活化和增殖在ICI 相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)揮重要作用。CTLA-4 通路因其在T 細(xì)胞反應(yīng)的早期階段發(fā)揮作用，激活中央淋巴組織細(xì)胞，而且影響調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)的功能，所以接受CTLA-4 抑制劑相比PD-1 或PD-L1 抑制劑炎性副反應(yīng)發(fā)生率更高，毒性更強(qiáng)。主要是因為Tregs 表達(dá)CTLA-4 的水平高于其他細(xì)胞，抑制CTLA-4 會直接導(dǎo)致Treg 表達(dá)功能的缺失，并導(dǎo)致嚴(yán)重的炎性副反應(yīng)[34]。ICI相關(guān)心肌炎和皮膚炎癥毒性則主要是因為共同抗原的交叉提呈，在ICI 治療的黑色素瘤患者中，腫瘤和白癜風(fēng)皮膚組織中具有相同克隆的CD8+T 細(xì)胞浸潤，并且黑色素瘤細(xì)胞和正常黑素細(xì)胞存在共有的抗黑色素瘤相關(guān)抗原的循環(huán)抗體(MART-1、gp100 和酪氨酸失活蛋白1/2)，提示自身抗原與攻擊黑色素瘤細(xì)胞的T 細(xì)胞克隆之間具有交叉反應(yīng)性[35]。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)感染是檢查點(diǎn)抑制劑毒性的一個可能的觸發(fā)因素[36]。如乙型病毒性肝炎合并腫瘤患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性要比正常人高，提示慢性乙肝感染引起的炎癥反應(yīng)可能是加重免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性的一個因素[36]。了解導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑的炎性副反應(yīng)機(jī)制，將為我們提供更有針對性的治療策略和方法，具有重要的臨床意義。

2 腫瘤免疫治療炎性副反應(yīng)的抗炎策略

炎癥與腫瘤密不可分，貫穿腫瘤發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)過程始末[37]。由于近年分子生物學(xué)的進(jìn)步和轉(zhuǎn)基因小鼠模型的發(fā)展，炎癥分子和炎癥細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用逐漸被認(rèn)識，各種類型免疫細(xì)胞的具體功能和多種復(fù)雜信號通路網(wǎng)絡(luò)的神秘面紗漸漸被我們揭開[38]。從抗腫瘤免疫治療的角度來看，調(diào)節(jié)炎癥因子的作用，重塑腫瘤微環(huán)境，是一種非常有吸引力的抗腫瘤治療策略[39]。但抗炎藥物在減輕免疫治療炎性副反應(yīng)中同樣有著舉足輕重的作用。目前，如何減輕免疫治療炎性副反應(yīng)，從而打破免疫治療困境，已經(jīng)成為當(dāng)下研究最熱門的話題之一[39]。所以，我們推測未來聯(lián)合免疫治療和抗炎治療可能會發(fā)展成為新趨勢，以規(guī)避與當(dāng)前免疫治療方式相關(guān)的障礙，最終增強(qiáng)腫瘤免疫治療的效果。以下我們就簡要介紹幾種抗炎策略，腫瘤免疫治療的未來及其效用或?qū)⑷Q于醫(yī)師對炎癥、腫瘤、免疫三者相互作用的理解和調(diào)控它們的能力。

2.1 非特異性藥物抗炎 免疫治療引起的炎性副反應(yīng)由于個體差異在不同人群中表現(xiàn)不同，且程度輕重也有差異[40]。臨床上處理炎性副反應(yīng)應(yīng)按照其事件分級原則來進(jìn)行處理，根據(jù)炎性副反應(yīng)的嚴(yán)重程度。對于癥狀較輕者，主要施以維持治療，使用非甾體類抗炎藥退熱抗炎即可，無需暫停免疫治療[40-41]；對于嚴(yán)重免疫治療不良反應(yīng)，如CRS、神經(jīng)毒性等，應(yīng)盡早靜脈應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素[41]。同時，如果激素的使用時間需要延長，可以預(yù)防性使用抗生素，以防止真菌等機(jī)會性感染。為了避免出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，激素減量也要緩慢。目前已有研究顯示，糖皮質(zhì)激素治療CRS和神經(jīng)毒性反應(yīng)非常有效[42]?？赡苁怯捎诟邉┝刻瞧べ|(zhì)激素不僅具有廣泛的抗炎作用，且能滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可直接用于治療神經(jīng)毒性[13]。然而，糖皮質(zhì)激素也能抑制T 細(xì)胞功能，可能損害CAR-T 細(xì)胞的持久性和抗腫瘤活性[3]。為了避免高劑量糖皮質(zhì)激素長期使用，其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤已開始被推薦用于治療糖皮質(zhì)激素耐藥的炎性副反應(yīng)[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，對糖皮質(zhì)激素耐藥的免疫相關(guān)炎性副反應(yīng)中，使用環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯治療肺炎是有效的，氨甲蝶呤和羥氯喹可用于治療關(guān)節(jié)炎[41]。另外，對于嚴(yán)重心肌炎、中毒性表皮壞死松解癥、大皰性皮炎、肌炎、神經(jīng)毒性和重癥肺炎，應(yīng)考慮靜脈注射免疫球蛋白[43]。目前針對免疫治療不同炎性副反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的使用時機(jī)、使用劑量和治療時間在NCCN 指南中都有推薦，但是否在免疫治療啟用的同時就聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，預(yù)防CRS 及各器官特異性炎性副反應(yīng)，目前無定論。

2.2 靶向炎癥因子 細(xì)胞因子的過度分泌和失調(diào)是免疫治療炎性副反應(yīng)的核心。急性炎癥相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、TNF-α 和IL-1β 在許多自身免疫性疾病中都發(fā)揮重要作用，成為治療免疫治療炎性副反應(yīng)的誘人靶點(diǎn)[3]。如以IL-6 為炎癥因子靶點(diǎn)的治療就是改善CRS 癥狀的有效方法[44]。IL-6 是一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，同時具有促炎和抗炎作用。在許多患者中，阻斷IL-6 可導(dǎo)致細(xì)胞因子全面下調(diào)，大多數(shù)發(fā)熱等癥狀逆轉(zhuǎn)[44-45]。托珠單抗就是一種抗IL-6 受體拮抗劑，通過有效阻斷CRS，阻止患者由輕癥向重癥和危重癥轉(zhuǎn)變，最終降低患者病死率[46]。使用托珠單抗治療CRS 最初是由費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)師提出，并于2017 年獲得FDA 批準(zhǔn)，用于治療2 歲及以上患者CAR-T 相關(guān)CRS[47]。除CAR-T誘導(dǎo)的CRS外，在接受ICI 的患者中，托珠單抗對于糖皮質(zhì)激素耐藥的炎性副反應(yīng)也是有效的[48]。然而令人遺憾的是，托珠單抗靶向IL-6 雖然在CRS 治療中是有效的，但在減輕神經(jīng)毒性癥狀時療效不佳，所以目前FDA 還沒有批準(zhǔn)其用于治療神經(jīng)毒性[49]。部分原因可能是托珠單抗無法通過血-腦脊液屏障。而糖皮質(zhì)激素能通過血-腦脊液屏障部分減輕免疫治療神經(jīng)毒性[13]，托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可能是未來改善免疫治療神經(jīng)毒性的策略之一。

TNF 是另一種多效細(xì)胞因子，通過激活T 細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞來介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[50]。在一項大鼠模型的動物實驗中，TNF 抑制劑預(yù)處理降低了循環(huán)中的IL-6 水平和部分IL-1 水平，但未影響免疫治療抗腫瘤療效[51]。根據(jù)目前幾項回顧性研究和癌癥免疫治療試驗，在糖皮質(zhì)激素難治性患者中，阻斷TNF-α 對CTLA-4 或PD-1/PD-L1 抑制劑誘導(dǎo)的結(jié)腸炎非常有效[3,52]。英夫利昔單抗就是一種以TNF-α 為靶點(diǎn)的單克隆抗體，目前已成為治療包括免疫相關(guān)結(jié)腸炎和免疫相關(guān)心肌炎在內(nèi)的多種炎性副反應(yīng)的替代治療藥物。但因為其具有肝毒性，英夫利昔單抗暫不應(yīng)用于免疫相關(guān)肝炎治療[53-54]。

與TNF 和IL-6 相比，IL-1 也是一個重要的治療炎性副反應(yīng)的靶點(diǎn)[55]。首先，IL-1 可誘導(dǎo)組織產(chǎn)生如IL-6 等下游促炎細(xì)胞因子，以及一系列促進(jìn)炎癥細(xì)胞成熟和募集的趨化因子[55]。其次，IL-1 也可激活前列腺素E2 等炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)產(chǎn)生急性期蛋白，促進(jìn)組織水腫，并向下丘腦發(fā)出信號誘導(dǎo)發(fā)熱，以及向垂體和腎上腺發(fā)出信號，直接或間接地影響循環(huán)系統(tǒng)[56-57]。因此，IL-1 在CRS 的病理生理學(xué)中是一個理想的靶點(diǎn)[58]。在一個人源化的異種移植模型中，用IL-1R 拮抗劑Anakinra 阻斷IL-1 誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以保護(hù)小鼠減輕體質(zhì)量和發(fā)熱，并防止CRS 相關(guān)死亡[59]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在白血病HuSGM3 小鼠模型中，輸注CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行治療的同時，分別給予托珠單抗或IL-1 拮抗劑阿那白滯素，發(fā)現(xiàn)兩種藥物都不會干擾體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增，并且兩者均能有效預(yù)防CAR-T 細(xì)胞引起的CRS[59-60]。Theodoros Giavridis 團(tuán)隊還設(shè)計了一種能分泌IL-1 拮抗劑的新型CRT-T 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它不僅降低了CRS 的發(fā)生率和病死率，同時保留了CRT-T 細(xì)胞的抗腫瘤功能，這為優(yōu)化CAR-T 細(xì)胞結(jié)構(gòu)提供了依據(jù)[60]。但這些研究還在動物實驗階段，臨床試驗還未見相關(guān)數(shù)據(jù)。

此外，除了非特異性藥物糖皮質(zhì)激素及常見的炎癥因子抑制劑，其他廣譜細(xì)胞因子抑制劑如阻斷JAK1 和JAK2(細(xì)胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的激酶)的魯索替尼，或只阻斷JAK1 的伊布替尼，均有望能減弱促炎細(xì)胞因子如IL-6 和IFN-γ 的作用[61]。事實上，在CAR-T 細(xì)胞相關(guān)炎癥毒性的動物模型中，魯索替尼和伊布替尼都降低了炎性副反應(yīng)和細(xì)胞因子的分泌[62]。另外，JAK 抑制劑如達(dá)沙替尼也可以抑制CAR-T 細(xì)胞的功能，進(jìn)而有效抑制多種炎癥毒性因子的分泌，并且中等劑量能降低CRS 的病死率[62]。上海中山醫(yī)院劉天舒教授團(tuán)隊使用托法替尼治療11 例糖皮質(zhì)激素耐藥的ICI 相關(guān)心肌炎患者，7 例康復(fù)，2 例死于心臟癥狀進(jìn)展，2 例死于感染[63]。劉云等[11]也報道過2 例ICI 誘發(fā)的心肌炎患者在接受托法替尼治療后康復(fù)并出院，說明托法替尼有望為治療ICI 相關(guān)心肌炎提供新的選擇。

3 結(jié)語和展望

炎癥、腫瘤、免疫作為“金三角”，一直是生物醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)，三者之間的相互關(guān)系雖然已經(jīng)得到了廣泛的接受和認(rèn)可，但許多炎癥分子和炎癥細(xì)胞機(jī)制介導(dǎo)的關(guān)系仍沒有理清，所以抗炎治療也存在一定臨床風(fēng)險[64]。使用單一免疫調(diào)節(jié)因子的單克隆抗體抗炎，可能會誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)化，甚至加速腫瘤進(jìn)展，同時糖皮質(zhì)激素大量長期應(yīng)用也會引發(fā)各種激素不良反應(yīng)，可能誘發(fā)真菌細(xì)菌感染，激素耐藥臨床上同樣也屢見不鮮[65-66]。內(nèi)源性因素如患者的年齡和微生物群，對炎癥反應(yīng)程度和抗炎治療效果的影響仍有待確定。

本文回顧了幾種腫瘤免疫治療相關(guān)炎性副反應(yīng)，簡要介紹了幾種抗炎靶向治療策略及臨床藥物應(yīng)用進(jìn)展，討論了抗炎治療聯(lián)合免疫治療的可行性和必要性，為進(jìn)一步實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療和個性化治療提供依據(jù)。從根本上說，這些炎性副反應(yīng)強(qiáng)調(diào)了調(diào)節(jié)保護(hù)性免疫反應(yīng)的促炎和抗炎途徑復(fù)雜平衡的重要性。所以我們推測，選擇性靶向免疫治療誘導(dǎo)的炎癥不僅可能會增強(qiáng)腫瘤對免疫治療的反應(yīng)，同時免疫治療聯(lián)合抗炎治療也能大大減輕免疫治療的炎性副反應(yīng)，最終改善腫瘤免疫治療結(jié)果。炎癥靶向治療聯(lián)合免疫治療可能是未來提高腫瘤免疫治療療效的重要途徑。但目前免疫治療炎性副反應(yīng)的具體機(jī)制未完全清楚，許多炎癥信號通路還不明了，如何尋找特異性抗炎靶點(diǎn)，誘導(dǎo)有利于腫瘤治療的炎癥，消除對機(jī)體不利的炎癥，從而維持炎癥的平衡，最終達(dá)到抗腫瘤治療的目的，是當(dāng)前抗炎靶向治療最大的挑戰(zhàn)。相信未來我們對免疫治療炎性副反應(yīng)的相關(guān)炎癥通路及病理生理學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步研究，將有助于我們開發(fā)更有效的抗炎靶向治療策略，彌補(bǔ)免疫治療的缺陷，改善聯(lián)合治療的效果，最終推動腫瘤免疫治療進(jìn)入新的時代 。

作者貢獻(xiàn)千年松：總體構(gòu)思；陳東亞、陳昭光：寫作，撰寫初稿；千年松、陳東亞、楊凡：寫作，審讀，修訂。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突。