孫 瑩,蔡莉莉,李 璇,張 依,馬延寧

0 引言

哮喘全稱為支氣管哮喘,是一種常見的慢性呼吸道疾病,以癥狀(如喘息、呼吸急促、胸悶和咳嗽等)反復發(fā)作、可逆性氣流阻塞、氣道高反應性和氣道炎癥為主要特征[1-3]。近年來,哮喘患病率呈上升趨勢,我國20歲以上成年人哮喘患病率為4.2%[1,4]。重度哮喘約占哮喘患者的5%～10%[5],哮喘的治療成本隨嚴重程度成倍增加[6],極大地增加了我國哮喘疾病負擔。全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma,GINA)將重度哮喘定義為經(jīng)高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroids,ICS)-長效β2受體激動劑(Long-acting β2-agonists,LABA)治療后仍無法控制的哮喘,或需要使用ICS-LABA才能控制的哮喘[3]。GINA提出,對于采用第4級治療方案后仍無法控制,且嗜酸性粒細胞(Eosinophils,EOS)計數(shù)增高的重度哮喘患者,建議加用抗IL-4R、抗IL-5/5R單克隆抗體等生物靶向藥物治療[3]。貝那利珠單抗是一種人源化抗白細胞介素-5受體α鏈(IL-5Rα)單克隆抗體[7],美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2017年11月14日批準其用于12歲以上重度嗜酸粒細胞性哮喘(Severe eosinophilic asthma,SEA)患者的附加維持治療[8]。2018年1月8日,歐盟批準貝那利珠單抗作為成人SEA患者在使用ICS-LABA后仍控制不佳的附加維持治療[9]。日本也于2018年1月19日批準貝那利珠單抗僅限用于現(xiàn)有治療無法控制哮喘癥狀的成人難治性哮喘患者[10]。隨著近年來對貝那利珠單抗的研究不斷增加,國外臨床應用經(jīng)驗也逐漸豐富,本文將對評價貝那利珠單抗治療SEA有效性和安全性的臨床研究進行綜述,以期為未來臨床應用以及同類新藥的研發(fā)提供參考。

1 貝那利珠單抗治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘的作用機制

重度哮喘患者中以嗜酸性粒細胞哮喘為主要表型[11],EOS在2型哮喘中起主要作用,與哮喘嚴重程度和發(fā)作頻率相關[12-14]。IL-5由Th2細胞、肥大細胞和固有淋巴樣細胞分泌,在EOS分化、成熟、活化、存活和遷移過程中起重要作用[14]。IL-5通過IL-5R對靶細胞產(chǎn)生影響,IL-5受體(IL-5R)由IL-5Rα和βc亞基組成,僅在成熟的EOS/嗜堿性粒細胞及骨髓中的祖細胞上表達,因此,IL-5/5R可作為治療重度哮喘的生物治療的理想靶點[7,15]。貝那利珠單抗通過與EOS上的IL-5Rα高親和力結(jié)合,從而阻止其與IL-5的相互作用,并通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)觸發(fā)EOS凋亡,降低EOS水平,緩解哮喘癥狀[7]。

2 貝那利珠單抗的用法用量

貝那利珠單抗用于12歲以上SEA患者的附加維持治療,推薦劑量為30 mg,前3次每4周注射1次,之后每8周注射1次。置于室溫30 min后,通過預充式注射器(Accessorized pre-filled syringe,APFS)或自動注射器(Auto-injector,AI),在上臂、大腿或腹部進行皮下注射[8-10]。美國和歐盟均已在2019年批準AI(Fasenra Pen)用于患者自我管理。

Ferguson等[16-17]開展了2項Ⅲ期研究,分別評估了患者自行在家使用APFS和AI給藥的功能、可靠性和性能,每4周皮下注射30 mg貝那利珠單抗,0～8周為現(xiàn)場管理治療期,12～16周為家庭管理治療期。結(jié)果顯示,97%以上患者或護理人員通過培訓,可在第12周和第16周時在家自行注射AI或APFS。Martin等[18]將180名健康成年男性和女性隨機分配到AI或APFS和3個注射部位(上臂、腹部或大腿)組合中的一個,按體重(55.0～69.9 kg,70.0～84.9 kg,85.0～100.0 kg)進行分層。結(jié)果顯示,采用AI或APFS單次皮下注射30 mg貝那利珠單抗后,藥代動力學暴露量相當,且不同注射部位和體重之間沒有明顯差異。

3 貝那利珠單抗的有效性

3.1 新藥研究 在Ⅱ期試驗中,貝那利珠單抗顯示了初步的療效。Nowak等[19]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究,納入110例哮喘急性發(fā)作患者,接受靜脈注射安慰劑(n=38)或貝那利珠單抗(0.3 mg/kg,n=36或1.0 mg/kg,n=36),結(jié)果顯示,與安慰劑相比,貝那利珠單抗治療12周后,哮喘急性發(fā)作和住院的發(fā)生率分別降低49%和60%。

CALIMA 和SIROCCO[20-21]是2項隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期研究,均評價了每4周(Q4W)和每8周(Q8W,前3次間隔4周)30 mg貝那利珠單抗2種給藥方案的有效性和安全性。分別納入了1 306、1 205例12～75歲確診重度哮喘1年且入選前1年有2次及以上哮喘急性發(fā)作的患者,隨機分配到Q4W、Q8W或安慰劑組,療程56周和48周。CALIMA研究顯示,與安慰劑相比,采用Q4W和Q8W方案治療56周后,可使年哮喘急性發(fā)作率降低36%(P=0.001 8)和28%(P=0.018 8)[20]。SIROCCO研究顯示,與安慰劑相比,采用Q4W和Q8W方案治療48周后,可使年哮喘急性發(fā)作率降低45%和51%(P<0.000 1)[21]。2項研究均顯示支氣管擴張劑用藥前第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)有顯著改善(P<0.05),但哮喘癥狀僅在Q8W組中有改善(P<0.05)。研究表明,貝那利珠單抗可在第4周時直接、快速、幾乎完全消耗EOS,使用Q8W給藥方案可改善健康相關的生活質(zhì)量,并降低疾病負擔。

基于SIROCCO和CALIMA研究的事后匯總分析顯示,無論基線血清IgE水平、特應性狀態(tài)和固定氣流阻塞(Fixed airflow obstruction,FAO)如何,貝那利珠單抗均可減少哮喘急性發(fā)作,且效果隨著基線血EOS計數(shù)和既往哮喘發(fā)作頻率的增加而增加[22-25]。

Nair等[26]開展了一項為期28周的ZONDA研究,評估了貝那利珠單抗對接受口服皮質(zhì)類固醇(Oral corticosteroids,OCS)6個月以上的成人重度哮喘患者的療效,將220例受試者隨機分配到Q4W組、Q8W組和安慰劑組中。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,2種給藥方案均使OCS劑量從基線下降75%(P<0.001),且采用Q4W和Q8W方案治療后,兩組中分別有56%(P<0.001)和52%(P=0.002)的患者實現(xiàn)了OCS的停用,分別使年哮喘發(fā)作率降低55%(P=0.003)和70%(P<0.001)。

ZONDA研究采用了較為保守的OCS減量方案,且對于劑量超過12.5 mg/d的患者沒有進行OCS減量治療?；赯ONDA的研究結(jié)果,Menzies-Gow等[27]開展了一項多中心、開放標簽的PONENTE單臂研究,評估了快速、個體化OCS減量方案的有效性和安全性。納入598例使用OCS至少3個月的重度哮喘患者(入組時EOS計數(shù)≥150個/μl或前1年EOS計數(shù)≥300個/μl),予貝那利珠單抗30 mg(皮下注射),前3次每4周1次,之后改為每8周1次。從第4周開始,根據(jù)患者起始劑量、哮喘控制和腎上腺功能狀態(tài),OCS劑量逐步減少,每1～4周減少1～5 mg。當OCS達到5 mg/d并持續(xù)4周后,通過測定清晨血清皮質(zhì)醇來評估腎上腺功能,在需要時進行促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮試驗,以指導患者是否繼續(xù)OCS減量,主要終點為OCS減量的患者比例。598例患者中,376例(62.88%,95%CI:58.86～66.76)患者停用OCS,490例(81.94%,95%CI:78.62～84.94)患者停用或因腎上腺功能不全而維持5 mg或以下劑量OCS。亞組分析顯示,基線EOS計數(shù)、基線OCS劑量或OCS治療持續(xù)時間均不影響OCS減量。75%的患者在OCS減量階段未發(fā)現(xiàn)哮喘加重,年度哮喘急性發(fā)作率為63%。盡管因OCS減量引起的腎上腺功能不全患病率很高,但大多數(shù)接受貝那利珠單抗治療的嗜酸性粒細胞性哮喘患者都通過個體化劑量減少方案實現(xiàn)了OCS的停用或最大可能的減量。

Harrison等[28]開展了一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、3b期ANDHI研究,納入656例SEA患者,接受貝那利珠單抗(n=427)或安慰劑(n=229)治療。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,第24周時,貝那利珠單抗顯著降低年度哮喘發(fā)作率(RR=0.51,95%CI:0.39～0.65,P<0.000 1),并可顯著減少圣喬治呼吸問卷(SGRQ)總分(P<0.000 1)。亞組分析顯示,228例伴有鼻息肉癥狀的患者中,使用貝那利珠單抗24周后,鼻腔鼻竇結(jié)局測試22條量表(SNOT-22)總分較基線有更大的改善(MD=-8.91,95%CI:-16.42～-1.40,P=0.020 4),提示貝那利珠單抗對伴有鼻息肉的SEA患者具有早期臨床獲益作用。

一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照的MIRACLE研究(NCT03186209)正在中國、韓國、菲律賓進行,評估皮下注射30 mg貝那利珠單抗對接受中高劑量ICS/LABA藥物治療的重度哮喘患者的有效性和安全性[29]。

3.2 真實世界外推研究 隨機對照試驗(Randomized controlled trial,RCT)具有嚴格的納入和排除標準,雖然內(nèi)部真實性較高,但外推性較差,因此仍需要更多的臨床試驗來驗證有效性和安全性。在貝那利珠單抗上市后,相繼開展許多研究,進一步評價該藥在真實世界環(huán)境中的實際療效。

3.2.1 降低哮喘急性發(fā)作、糖皮質(zhì)激素使用 Padilla-Calo 等[30]開展了一項關于真實世界中貝那利珠單抗有效性和安全性的橫斷面研究,納入42例連續(xù)接受治療至少6個月的SEA患者,結(jié)果顯示,治療3個月(P<0.001)和6個月(P=0.037)時,均較3個月前哮喘控制有所改善;治療6個月,FEV1平均提高291 ml(P<0.001);FEV1%在3個月時(P<0.001)和6個月時(P=0.002)均有顯著改善;可以減少急診就診次數(shù)、口服和吸入糖皮質(zhì)激素的使用。Pelaia等[31]分析了貝那利珠單抗對SEA患者哮喘急性發(fā)作和肺過度充氣的影響,納入22例患者,結(jié)果顯示,治療24周后,外周血EOS被完全耗盡,哮喘發(fā)作的次數(shù)和殘氣量減少(P<0.000 1),實現(xiàn)潑尼松停用。結(jié)果提示,貝那利珠單抗能改善氣流受限、肺過度充氣和呼吸道癥狀,降低哮喘急性發(fā)作的發(fā)生率和減少OCS的使用。Kavanagh等[32]回顧性研究納入130例SEA患者,貝那利珠單抗治療48周后,年哮喘急性發(fā)作率下降72.8%(P<0.001),FEV1增加140 ml(P<0.001)。將用藥后哮喘急性發(fā)作和維持性OCS劑量減少≥50%定義為治療應答,全部降低至無則定義為超級應答,112例(86.2%)和51例(39%)患者達到了治療應答和超級應答的標準。

XALOC真實世界證據(jù)計劃是評估貝那利珠單抗真實世界有效性的系列研究,包括XALOC-1和XALOC-2兩部分[33]。XALOC-1是一項多中心、回顧性研究,共納入797例使用貝那利珠單抗超過12個月的SAE患者,結(jié)果顯示,年度哮喘急性發(fā)作率與基線相比可降低84%。以特應性狀態(tài)、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉共病、維持性OCS使用、呼出氣一氧化氮檢測(FeNO)和血EOS計數(shù)為亞組,結(jié)果顯示,年度哮喘急性發(fā)作率可降低79%～91%。

BPAP研究是一項在英國進行的XALOC-1部分研究,納入了208例12個月內(nèi)有3次或3次以上哮喘加重或接受維持性OCS治療,包括對其他生物制劑無效的SEA患者,給予貝那利珠單抗治療[34]。其中90例(43.3%)患者既往使用過生物制劑。結(jié)果顯示,治療48周后,年哮喘急性發(fā)作率降低了81%;在既往有過哮喘加重的患者中,48%的患者未再次加重;在需要維持性OCS治療的患者中,67%的患者每日OCS劑量減少50%以上,53%的患者實現(xiàn)了OCS停用。

3.2.2 降低IgE水平 Contoli等[35]評估了使用3個月美泊利珠單抗(n=104)和貝那利珠單抗(n=82)治療重度哮喘患者后(4±2)個月總IgE水平的變化。結(jié)果顯示,與美泊利珠單抗相比,使用貝那利珠單抗治療的患者血EOS和嗜堿性粒細胞水平顯著降低,血液總IgE水平降低了35%(P<0.001)。在接受貝那利珠單抗治療的患者中,血清總IgE水平的降低與血嗜堿性粒細胞的減少相關,與哮喘控制的改善之間存在弱相關性。

3.2.3 減輕鼻息肉癥狀 一項使用貝那利珠單抗、美泊利珠單抗或奧馬珠單抗治療伴有鼻息肉癥狀的重度哮喘患者的多中心研究顯示,治療6個月后,3種藥物均可改善患者哮喘和鼻部癥狀[36]。其中,16例患者采用貝那利珠單抗治療,其加重率、每周哮喘發(fā)作次數(shù)和肺功能方面均得到更好的改善(P<0.05),且鼻息肉內(nèi)鏡評分和血EOS計數(shù)明顯降低(P<0.001)。Cavaliere等[37]觀察了11例共患慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉和SEA的患者和10例健康受試者,鼻黏膜刮片檢查發(fā)現(xiàn)INF-γ和VEGF的表達存在差異,且經(jīng)貝那利珠單抗治療1年后,可恢復到正常水平。XALOC-2是一項國際多中心、前瞻性真實世界研究[33],其中來自德國ImPROve研究的一項期中分析顯示,35%的SEA患者在使用貝那利珠單抗治療6個月后達到臨床緩解,在合并慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者中,44%患者達到臨床緩解。

3.3 隨機對照試驗的Meta分析 一項納入5項RCT的Meta分析結(jié)果顯示,與安慰劑相比,加用貝那利珠單抗可顯著降低哮喘急性發(fā)作率(RR=0.67,95%CI:0.61～0.74)、哮喘控制問卷評分(MD=-0.29,95%CI:-0.37～-0.21),提高FEV1 (MD=0.13,95%CI:0.09～0.17)、哮喘生活質(zhì)量問卷評分(MD=0.23,95%CI:0.13～0.33)[38]。

4 貝那利珠單抗的安全性

Busse等[39]開展了一項劑量爬坡Ⅰ期試驗,納入44例輕度特應性哮喘患者,單次靜脈注射藥物劑量(0.000 3～3 mg/kg)12周后,評估其安全性、藥代動力學和藥效學。結(jié)果顯示,貝那利珠單抗具有可接受的安全性,給藥后24 h內(nèi)外周血EOS計數(shù)顯著降低,單次靜脈注射劑量0.3 mg/kg以上,外周血EOS計數(shù)減少持續(xù)至少12周。Laviolette等[40]開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,納入26例哮喘患者,隨機接受單次靜脈注射(1 mg/kg)或8周內(nèi)多次皮下注射(100 mg或200 mg)貝那利珠單抗或安慰劑治療,進一步評估該藥的安全性和有效性。結(jié)果顯示,貝那利珠組不良事件發(fā)生率與安慰劑組無顯著差異,最常見的不良事件為鼻咽炎、頭痛、惡心等。

隨后開展的Ⅱ、Ⅲ期研究和真實世界研究均提示貝那利珠單抗具有可接受的安全性。BORA和MELTEMI[41-42]試驗納入了先前的SIROCCO、CALIMA和ZONDAⅢ期試驗中注冊的SEA患者,接受安慰劑的患者被重新分配為每4周或每8周皮下注射30 mg貝那利珠單抗,進行長達2年和5年的安全性評估。BORA試驗結(jié)果顯示,最常見的不良事件為病毒性上呼吸道感染(14%～16%)和哮喘急性發(fā)作(7%～10%),最常見的嚴重不良事件為哮喘急性發(fā)作(3%～4%)、肺炎(<1%)和細菌感染引起的肺炎(0～1%)[41]。該試驗表明,使用貝那利珠單抗從1年延長到2年不會增加不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率。MELTEMI試驗共納入446例患者,157例患者(35.2%)療程超過4年,不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率分別為28.5%～32.4%和6.3%～8.4%,隨時間推移保持穩(wěn)定[42]。在研究期間,每8周接受貝那利珠單抗治療的血EOS升高的患者中,每年至少有75%的患者哮喘未再加重。

一篇關于貝那利珠單抗治療中重度嗜酸粒細胞性哮喘的不良事件Meta分析結(jié)果顯示,與安慰劑相比,接受貝那利珠單抗治療的患者總不良事件(RR=0.94,95%CI:0.90～0.98)和嚴重不良事件(RR=0.82,95%CI:0.68～0.98)發(fā)生率較低,哮喘加重(RR=0.72,95%CI:0.61～0.85)、支氣管炎(RR=0.76,95%CI:0.59～0.96)和鼻竇炎(RR=0.65,95%CI:0.49～0.86)的風險較低,但引起頭痛(RR=1.42,95%CI:1.07～1.87)和發(fā)熱(RR=2.26,95%CI:1.32～3.87)的風險較高。其他不良事件如死亡、超敏反應、注射部位反應、鼻咽炎、上呼吸道感染、流感、咳嗽、惡心、背痛和關節(jié)痛,未觀察到發(fā)生率增加[43]。

5 貝那利珠單抗的經(jīng)濟性

Chung等[44]使用2016年11月至2019年11月期間來自美國大型保險索賠數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù),描述性分析真實世界下貝那利珠單抗的有效性和經(jīng)濟性。納入204例12歲以上至少有2次哮喘加重的患者,結(jié)果顯示,貝那利珠單抗可顯著降低哮喘急性發(fā)作率,且41%的患者治療后未再出現(xiàn)哮喘加重。因哮喘急性發(fā)作住院、在急診科和門診就診的醫(yī)療資源利用率分別降低了42%、46%和57%(P<0.001),費用減少6 439美元(P<0.001)。

6 結(jié)語

對于重度哮喘患者的治療,通常需要使用大劑量ICS,若聯(lián)合其他藥物治療后仍未控制或反復急性發(fā)作者,還需口服OCS作為維持治療。但長期使用OCS具有嚴重不良反應風險,如骨質(zhì)疏松、骨折、肺炎、心腦血管疾病、白內(nèi)障等[45-46]。多項Ⅲ期研究顯示,貝那利珠單抗具有快速、幾乎完全清除EOS的作用,將其作為SEA患者的附加維持療法,可顯著降低哮喘急性發(fā)作率,改善肺功能和生活質(zhì)量,減少OCS用量和減輕醫(yī)療資源的疾病負擔,在合并慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的患者群體中顯示出更多的潛在獲益,且具有一定的安全性。在真實世界環(huán)境下,貝那利珠單抗對于成人嚴重哮喘患者的年哮喘急性發(fā)作率和FEV1的作用與RCT的研究結(jié)果相當[47],但仍需要更多大樣本、多中心、前瞻性的真實世界研究進一步證實該結(jié)果。生物靶向藥物成為近年來治療重癥哮喘的新型治療藥物[48-49],但仍需要開展評估不同生物靶向藥物之間有效性和安全性的RCT研究,為臨床決策實施個性化治療提供依據(jù)。此外,由于在兒科人群中使用的數(shù)據(jù)有限,開展更大規(guī)模的RCT評估未控制的重度哮喘兒童和青少年使用貝那利珠單抗的安全性和有效性,是未來研究的關鍵領域。