NLR、IL-6聯(lián)合腎臟阻力指數(shù)對(duì)膿毒性休克患者早期急性腎損傷的研究

林貞杰，姜波，何建花

1.深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院急診科，廣東深圳 518000；2.深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東深圳 518000

膿毒性休克既是臨床常見的危重癥，也是待攻克的世界性醫(yī)療難題，如果能在發(fā)病1 h內(nèi)予以治療，患者的病死率將在20%以下，如果在發(fā)病6 h以后才予以治療，病死率可能超過70%[1]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，一旦膿毒性休克患者發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury, AKI），其存活率可能低于70%[2]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療對(duì)挽救膿毒性休克合并AKI患者的生命具有重要的意義。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ra‐tio, NLR）已被證實(shí)不僅與膿毒性患者有關(guān)，與AKI的發(fā)生也同樣具有相關(guān)性[3-4]。而腎動(dòng)脈阻力指數(shù)（renal artery resistance index, RRI）則可以診斷感染性疾病患者是否發(fā)生AKI[5]。另外，鑒于炎癥因子在膿毒性休克患者并發(fā)AKI中的關(guān)鍵作用，本研究回顧性分析2021年4月—2022年8月深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科96例膿毒性休克患者的病歷資料，探究NLR、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、RRI對(duì)膿毒性休克患者發(fā)生AKI的診斷價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院重癥醫(yī)學(xué)科收治的96例膿毒性休克患者的病歷資料。根據(jù)2020年國際改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)表的最新AKI相關(guān)指南[6]將患者分為AKI組（n=52）和非AKI組（n=44）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2019年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)組織編寫的《膿毒性休克中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》[7]中關(guān)于膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：①7 d內(nèi)血清肌酐水平增幅≥50%，或48 h內(nèi)血清肌酐增加≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L），或少尿；②液體復(fù)蘇后仍存在持續(xù)低血壓；③血乳酸水平超過2 mmol/L。（2）年齡>18歲。（3）膿毒性休克發(fā)病時(shí)間不超過6 h，且無轉(zhuǎn)院意向。（4）入院前未合并慢性腎臟疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎實(shí)質(zhì)損傷或腎功能衰竭或腎動(dòng)脈狹窄；②持續(xù)心律不齊；③腹腔高壓；④妊娠期患；⑤入院后存活時(shí)間不足12 h。

1.3 方法

收集患者一般資料，包括年齡、性別、序貫器官衰竭評(píng)分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）、急性生理與慢性健康評(píng)估Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ, APACHEⅡ）評(píng)分、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure, MAP）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、RRI、IL-6、NLR、ICU住院時(shí)間。

RRI測(cè)量：于患者確定入科的3 h內(nèi)，由專業(yè)超聲醫(yī)生借助荷蘭皇家飛利浦公司生產(chǎn)的飛利浦CX50彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)患者行床旁超聲檢查，探頭型號(hào)為C5-1，頻率為2~5 MHz。常規(guī)測(cè)量3次患者右腎葉間動(dòng)脈或弓狀動(dòng)脈測(cè)收縮期峰速、舒張末期血流速，計(jì)算RRI，取平均值為終值。RRI=［收縮期峰速（cm/s）-舒張末期血流速（cm/s）］/收縮期峰速（cm/s）。

IL-6、NLR指標(biāo)檢測(cè)：于患者入院后的空腹?fàn)顟B(tài)下，采集5 mL空腹肘部靜脈血，其中3 mL于8 000 r/min離心10 min，并于室溫靜置30 min，取上清液于另一潔凈離心管備用，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中IL-6水平。剩余2 mL于采集后4 h內(nèi)采用日本光電工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的MEK-6400C系列全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)，計(jì)算NLR值，NLR=中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M(P25，P75)］表示，分別進(jìn)行t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（n）和率表示，行χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）評(píng)價(jià)NLR、IL-6、RRI對(duì)膿毒癥休克患者發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料對(duì)比

96例膿毒性休克患者中有52例發(fā)生AKI，發(fā)生率為54.17%。與非AKI組比較，AKI組患者IL-6水平更高、NLR及RRI值更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者年齡、性別、SOFA、APACHEⅡ評(píng)分、MAP、CRP、ICU住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 AKI組和非AKI組膿毒癥休克患者一般資料對(duì)比

2.2 ROC曲線分析NLR、IL-6、RRI對(duì)膿毒性休克患者發(fā)生AKI的診斷價(jià)值

NLR≥21.917、IL-6≥22.500 pg/mL、RRI≥0.724可診斷膿毒性休克患者發(fā)生AKI，其ROC的曲線下的面積（area under the curve, AUC）分別為0.775、0.725、0.821。NLR、IL-6、RRI三者聯(lián)合的診斷價(jià)值大于單一指標(biāo)，其ROC的AUC為0.939，敏感度為82.70%，特異性為97.70%。見表2、圖1。

圖1 NLR、IL-6、RRI及三者聯(lián)合診斷膿毒性休克患者AKI發(fā)生的ROC曲線

表2 ROC曲線分析NLR、IL-6、RRI對(duì)膿毒性休克患者發(fā)生AKI的診斷價(jià)值

3 討論

重癥醫(yī)學(xué)科患者常見的并發(fā)癥之一即為膿毒癥所致的AKI，其無論是發(fā)生率還是病死率均占據(jù)較大的比例。關(guān)于膿毒性休克患者并發(fā)AKI的機(jī)制，最早認(rèn)為是腎臟血流灌注不足，但隨著研究的深入，即使膿毒性休克患者并發(fā)AKI，其血流灌注也可能是正常的[8]。隨后，通過病理研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)導(dǎo)致的腎臟局部供血不足才是膿毒性休克患者并發(fā)AKI的主要原因[9]。因而，本研究主要觀察的NLR、IL-6、RRI均與膿毒性休克患者并發(fā)AKI機(jī)制有關(guān)。

NLR是由Zahorec R于2001年首次提出，其發(fā)現(xiàn)隨著外科手術(shù)患者術(shù)后膿毒癥病情的惡化，NLR值也不斷地變大。故而，NLR可能是早期監(jiān)測(cè)膿毒癥及膿毒癥休克患者并發(fā)AKI的關(guān)鍵指標(biāo)。而且，現(xiàn)有研究認(rèn)為，NLR與膿毒癥患者28 d病死率、生存率及AKI密切相關(guān)[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)AKI的膿毒性休克患者體內(nèi)的NLR值顯著高于未發(fā)生AKI患者[（26.50±4.82） vs（21.94±3.10）]（P<0.001）。這提示NLR是膿毒性休克患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與陳晨等[12]研究結(jié)果類似，該學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)合并AKI的膿毒癥患者體內(nèi)的NLR明顯高于未合并AKI患者[（17.42±5.46） vs（9.63±4.68）]（P<0.05）。本研究所得數(shù)值與陳晨等數(shù)據(jù)存在較大的差異性，可能是因?yàn)楸狙芯繕颖玖枯^少，而且增加了“休克”這一特定的癥狀。而分析本研究產(chǎn)生該結(jié)果的原因在于，膿毒性休克會(huì)誘發(fā)全身細(xì)胞趨化因子反應(yīng)，并表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的改變。其中，淋巴細(xì)胞作為體內(nèi)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，在免疫系統(tǒng)被廣泛激活時(shí)，功能受限，會(huì)出現(xiàn)大量死亡[13]。同時(shí)，而中性粒細(xì)胞作為免疫反應(yīng)中的主要細(xì)胞，一旦機(jī)體受到感染，會(huì)迅速增加原有數(shù)量，導(dǎo)致其原有的免疫作用失控，誘發(fā)器官功能異常，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命[14]。即使中心粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞發(fā)生輕微的改變，NLR值也會(huì)發(fā)生較為明顯的變化。因而，NLR作為一種炎癥因子，與膿毒癥休克患者AKI早期的發(fā)展有著深遠(yuǎn)的關(guān)聯(lián)。

IL-6作為一種二級(jí)促炎介質(zhì)，有研究認(rèn)為，IL-6水平與膿毒性休克病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，并發(fā)AKI的膿毒性休克患者體內(nèi)IL-6水平顯著高于未發(fā)生AKI患者[（27.50±8.19）pg/mL vs（21.14±6.36）pg/mL]（P<0.001）。這提示IL-6是膿毒性休克患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與楊宏偉等[16]研究結(jié)果類似，該學(xué)者發(fā)現(xiàn)膿毒癥合并AKI患者體內(nèi)的血IL-6水平明顯高于不合并AKI的患者[（163.04±23.60）mg/mL vs（117.38±12.94）mg/mL]（P<0.05）。本研究所得數(shù)據(jù)之所以略低于楊宏偉等研究結(jié)果，是因?yàn)槟摱景Y休克相較于膿毒癥患者，感染反應(yīng)失調(diào)更嚴(yán)重，體內(nèi)炎癥水平本就更高。而分析本研究產(chǎn)生該結(jié)果的原因在于，膿毒性休克患者并發(fā)AKI的早期，會(huì)釋放出大量的內(nèi)源性炎性介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體清除IL-6速度降低，體內(nèi)積聚大量未被清除的IL-6。若其水平急劇升高，則說明機(jī)體固有炎性反應(yīng)失衡，如果在此基礎(chǔ)上持續(xù)保持升高趨勢(shì)，炎性反應(yīng)將失控，并誘發(fā)膿毒性休克或多器官功能障礙，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致患者死亡[17]。因此，可將IL-6作為膿毒性休克患者并發(fā)AKI的早期評(píng)估指標(biāo)。

RRI主要測(cè)量的是腎臟局部血管血流變化，有研究證實(shí)，RRI對(duì)術(shù)后膿毒癥休克患者發(fā)生持續(xù)性AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值[18]。本研究結(jié)果顯示，并發(fā)AKI的膿毒性休克患者體內(nèi)的RRI值顯著高于未發(fā)生AKI的患者[（0.80±0.13） vs（0.66±0.05）]（P<0.001）。這提示RRI是膿毒性休克患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與周文杰等[19]研究結(jié)果類似，該學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)與非AKI組膿毒癥患者比較，AKI組患者RRI顯著升高[（0.74±0.03）vs（0.72±0.02）]（P<0.001）。分析本研究產(chǎn)生該結(jié)果的原因在于，膿毒癥休克并發(fā)AKI的機(jī)制雖然被證實(shí)主要原因是炎癥，但與腎臟低血流灌注依舊存在某種關(guān)系，而RRI與收縮期峰流速、舒張期最低流速密切相關(guān)，當(dāng)血流量不足或流速下降時(shí)，RRI將顯著上升。因此，RRI也可成為膿毒性休克患者并發(fā)AKI的又一個(gè)早期評(píng)估指標(biāo)。

基于上述結(jié)果，本研究將NLR、ILK-6、RRI 3個(gè)指標(biāo)對(duì)膿毒性休克患者并發(fā)AKI的診斷價(jià)值進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，三者單獨(dú)診斷的效能均低于聯(lián)合診斷效能。分析其原因在于，NLR診斷的敏感度雖然很高，但是特異性很差；IL-6敏感度和特異性均不高。而且，NLR、IL-6單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC均小于0.8，實(shí)際診斷效能不高。RRI雖然相較于NLR、IL-6而言診斷效能更高，但是，其敏感度較差，而且在進(jìn)行實(shí)際操作時(shí)，其結(jié)果可能會(huì)受年齡、腎血管順應(yīng)性、脈壓差等因素的影響[20]。NLR、ILK-6、RRI三者聯(lián)合后，敏感度、特異性、AUC均顯著提升，可能是因?yàn)殡S著監(jiān)測(cè)指標(biāo)的全面化，部分干擾性因素被精準(zhǔn)排除。

綜上所述，NLR、IL-6、RRI可聯(lián)合作為膿毒性休克患者并發(fā)AKI的早期診斷指標(biāo)。但是，本研究不足之處在于樣本量較小，而且未考慮患者出現(xiàn)膿毒性休克以前是否接受過干預(yù)，不能保證生理指標(biāo)的絕對(duì)初始性。