田靜　張學(xué)輝　車奎　王顏剛

［摘要］2型糖尿?。═2DM）與非乙醇性脂肪性肝?。∟AFLD）是世界性的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重危害人類健康，且發(fā)病率呈逐年增高趨勢。本綜述主要探討T2DM與NAFLD的相互關(guān)系及其相互作用機(jī)制，為制定T2DM合并NAFLD的防治措施提供依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］糖尿病，2型；非乙醇性脂肪性肝病；綜述

［中圖分類號］R587.1;R575.5［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號］2096-5532（2023）03-0449-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.082［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//kns.cnki.net/kcms2/detail/37.1517.R.20230726.1034.003.html;2023-07-2616：23：50

RESEARCH PROGRESS ON RELATIONSHIP BETWEEN TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE TIAN Jing， ZHANG Xuehui， CHE Kui， WANG Yangang （Department of Endocrine and Metabolic Diseases， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］Type 2 diabetes mellitus （T2DM） and nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） are public health problems across the world， with increasing incidence year by year， posing serious threats to human health. This review focuses on the relationship between T2DM and NAFLD and the interaction mechanism to provide a basis for the prevention and treatment of T2DM with NAFLD.

［KEY WORDS］diabetes mellitus， type 2; non-alcoholic fatty liver disease; review

2型糖尿?。═2DM）是一種慢性代謝性疾病，主要是由于胰腺β細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致胰島素分泌相對不足或者靶器官發(fā)生胰島素抵抗（IR），而引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。T2DM持續(xù)性的高糖血癥狀態(tài)會導(dǎo)致心臟、腦、眼、腎臟、足、血管及周身神經(jīng)的損傷，進(jìn)而引起各種急慢性并發(fā)癥[1]。非乙醇性脂肪性肝?。∟AFLD）可從單純性脂肪肝（NAFL）發(fā)展至非乙醇性脂肪性肝炎（NASH），進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝纖維化，甚至?xí)l(fā)展為肝硬化并可能最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，嚴(yán)重威脅人類健康[2]。隨著T2DM和肥胖的流行， NAFLD逐漸增多，不僅已成為另一個威脅健康的隱形殺手，還是T2DM、高血壓以及血脂異常的高危因素[3]。目前，中國T2DM、總體肥胖和腹型肥胖患病率逐年增高[4]。T2DM合并NAFLD是亟待解決的公共衛(wèi)生問題，但是兩者的相互關(guān)系及其相互作用機(jī)制尚不完全明確，尚無針對性治療的靶向藥物。因此，本文就T2DM與NAFLD的相互關(guān)系及其相互作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1T2DM誘導(dǎo)NAFLD的產(chǎn)生

T2DM存在較重的IR，脂肪生成作用被高度刺激，機(jī)體存在明顯的高胰島素血癥及高脂血癥，這可能是由于雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路被激活亦或是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致[5]。高胰島素血癥及高脂血癥可以分別刺激固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1c）和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）這兩種脂肪合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的激活，隨后下游的脂肪酸合酶（FAS）、乙酰輔酶A羧化酶（ACCs）等脂肪生成酶活力上調(diào)，導(dǎo)致肝臟生成游離脂肪酸（FFA）過量[6]。劉冬戀等[7]研究證實(shí)，在T2DM大鼠模型的肝臟中，出現(xiàn)了過氧化物酶體增殖激活受體α（PPARα）蛋白表達(dá)的下調(diào)，這進(jìn)一步導(dǎo)致脂肪酸的脂解作用減弱，造成脂肪酸在肝臟異位沉積。在生理情況下，當(dāng)肝糖原含量占肝臟質(zhì)量的5%時即接近飽和，肝臟額外吸收的葡萄糖均被用于脂肪酸的合成。肝臟應(yīng)用糖合成脂肪酸的過程被定義為脂肪的從頭合成（DNL）途徑。機(jī)體在正常情況下肝臟脂肪酸的氧化與合成處于動態(tài)平衡狀態(tài)，從而使肝臟三酰甘油（TG）處于正常水平。正常人的肝臟中，DNL途徑不是肝臟脂肪酸合成的主要途徑。可是一旦機(jī)體出現(xiàn)肥胖以及高胰島素血癥，肝臟可通過DNL途徑儲備肝臟脂肪25%以上的脂肪酸[8]，出現(xiàn)此種現(xiàn)象的原因可能與IR有關(guān)。正常情況下，機(jī)體胰島素通過抑制激素敏感性脂肪酶（HSL）達(dá)到抑制脂肪脂解的作用。T2DM時由于存在不同途徑的IR，胰島素對HSL的抑制作用減弱，而HSL主要水解二酰甘油（DAG）sn-3位酯鍵，生成一酰甘油和脂肪酸。由此導(dǎo)致脂肪組織的脂解作用大大增強(qiáng)，大量的FFA通過血流進(jìn)入肝臟，造成脂質(zhì)在肝臟的異位沉積，從而加速了NAFLD的形成[9]。綜上所述，T2DM在IR情況下，脂質(zhì)的合成與分解代謝之間的動態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致肝臟中脂質(zhì)沉積，肝臟TG含量升高，提示T2DM能誘導(dǎo)NAFLD的發(fā)生。

2NAFLD促進(jìn)T2DM的發(fā)生發(fā)展

NAFLD代謝異常的基礎(chǔ)為肝臟脂質(zhì)沉積伴隨脂代謝過程中的β氧化以及酯化的紊亂，從而刺激肝臟慢性低度炎癥的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟IR，最終發(fā)展為糖酵解障礙和肝糖原合成減少；而糖原的分解和糖異生增加，肝糖輸出相對增多，導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。NAFLD誘導(dǎo)T2DM的發(fā)病機(jī)制包括脂毒性、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等。

2.1NAFLD啟動肝臟IR誘導(dǎo)T2DM發(fā)生

肝臟脂質(zhì)沉積可導(dǎo)致肝臟代謝異常，也是代謝綜合征（Mets）的肝臟表現(xiàn)，通過多種方式啟動IR。有文獻(xiàn)表明，長鏈飽和脂肪酸（LCSFAs）在其中的作用至關(guān)重要。LCSFAs一方面通過脂質(zhì)合成的中間產(chǎn)物DAG、二棕櫚酰磷脂酸等影響胰島素信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致血糖升高，誘發(fā)T2DM的產(chǎn)生。NAFLD病人中DAG的濃度明顯升高，DAG和二棕櫚酰磷脂酸可激活DAG-PKCε信號通路，進(jìn)而抑制胰島素受體酪氨酸激酶，使胰島素信號通路受阻，導(dǎo)致肝臟糖原合成減少；叉頭框亞群O（FOXO）磷酸化下降，導(dǎo)致FOXO向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)增加，使磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶增加，糖異生能力增強(qiáng)，糖原合成激酶3（GSK3）活力下降，導(dǎo)致糖原合成減少，機(jī)體血糖水平升高，誘發(fā)T2DM的產(chǎn)生[10]。另一方面，LCSFAs可通過增加氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)而影響胰島素信號通路，導(dǎo)致IR。LCSFAs濃度升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)β氧化增強(qiáng)，使線粒體解偶聯(lián)同時生成活性氧（ROS），而ROS可直接激活JNK信號通路；高濃度的LCSFAs亦能誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并進(jìn)一步激活核因子（NF-κB）和JNK炎癥信號通路[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，在NASH狀態(tài)下肝臟NF-κB信號途徑中的P65表達(dá)明顯增高，當(dāng)NF-κB信號途徑被激活后可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等的釋放，促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)IR的發(fā)生，促進(jìn)T2DM發(fā)生的進(jìn)程[12]。

2.2NAFLD引起胰腺β細(xì)胞損傷

研究表明，胰腺β細(xì)胞功能的減低，加快糖耐量受損向T2DM的發(fā)生發(fā)展[13]，當(dāng)機(jī)體發(fā)生NAFLD時，可引起FFA及TG含量偏高，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞對急性血糖升高刺激的敏感性降低，進(jìn)而引起靶器官胰島素分泌減少。同時還有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD晚期病人糖基化產(chǎn)物（AGEs）和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（MDA）增多，它們均直接或者間接介導(dǎo)對胰腺β細(xì)胞的毒性作用，從而導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能的障礙，加速T2DM的進(jìn)程[14]。

2.3NAFLD干擾腸促胰島素分泌且影響其功能

常見的腸促胰島素包括腸促胰島素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），GIP是空腸K細(xì)胞和十二指腸分泌的一種腸肽類激素，其半衰期比較短（2～7 min），在體內(nèi)很容易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解成GIP（3-42）。GIP（3-42）可競爭性地結(jié)合GIP（1-42）受體，導(dǎo)致GIP（1-42）促胰島素分泌作用受到抑制。GLP-1是結(jié)腸及回腸L細(xì)胞分泌的另外一種腸肽類激素，其半衰期更短（＜2 min），其降解主要是由DPP-4完成的，被降解后生成數(shù)個無活性的GLP-1（9-36）。GLP-1以胞吐方式釋放，與GLP-1受體（GLP-1R）特異性結(jié)合，強(qiáng)化胰腺β細(xì)胞的功能[15]。肝臟分泌膽汁酸，膽汁酸與G蛋白、法尼醇受體（FOX）偶聯(lián)的膽汁酸受體（TGR5）結(jié)合，刺激回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌GLP-1，NAFLD膽汁酸代謝異常，影響GLP-1的分泌，從而影響糖代謝[15-16]，誘導(dǎo)T2DM的產(chǎn)生。

2.4NAFLD肝細(xì)胞因子可增加T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

NAFLD病人可分泌多種肝細(xì)胞因子，其中有成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）、胎球蛋白A和視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）等。胎球蛋白A作為T2DM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以抑制骨骼肌和肝臟中胰島素受體酪氨酸激酶，刺激巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，也可作為TLR-4配體，促進(jìn)FFA進(jìn)一步激活TLR-4，導(dǎo)致炎癥信號通路的激活和IR[17]，加快T2DM的進(jìn)程。RBP4和肝臟FGF21可以直接影響胰島素信號通路的傳導(dǎo)、肝糖原的合成和肝臟糖的異生[18-20]。另外，一些體液因子如AGEs、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）可誘導(dǎo)IR，干擾葡萄糖代謝過程。肝病時AGEs增多，AGEs與AGEs特異性受體（RAGE）結(jié)合，激活NF-κB信號通路，導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）的釋放，這些細(xì)胞因子誘發(fā)肝臟IR和胰腺β細(xì)胞的損害參與了T2DM的發(fā)生[21-22]。IGF-1也是肝臟產(chǎn)生的另外一種體液因子，且具有胰島素樣活性，通過抑制生長激素以及胰島素的分泌過程，增強(qiáng)肝臟胰島素的敏感性，從而使高胰島素血癥得到緩解；IGF-1的調(diào)控通過生長激素完成，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)高胰島素血癥時，生長激素的生物活性受到抑制，致使IGF-1生成受阻，導(dǎo)致生長激素等胰島素拮抗激素生成增多，從而加重IR[23]，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

2.5NAFLD的葡萄糖代謝紊亂

肝臟是葡萄糖代謝的主要場所。NAFLD可出現(xiàn)肝酶生成障礙、肝功能受損，外周組織和肝臟對葡萄糖的利用度明顯降低，同時促進(jìn)糖異生，增加血液中葡萄糖的濃度，導(dǎo)致糖代謝嚴(yán)重異常，最終催化糖尿病的發(fā)生[24]。當(dāng)NAFLD發(fā)生時，肝臟對體內(nèi)的生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素以及兒茶酚胺類等胰島素拮抗激素的降解明顯減少，由于負(fù)反饋調(diào)節(jié)加強(qiáng)了胰島素的抑制作用，導(dǎo)致高糖血癥發(fā)生[25-26]。當(dāng)NAFLD出現(xiàn)肝硬化時，由于門體分流胰島素可直接進(jìn)入血液循環(huán)，且由于肝功能的減退和肝臟對胰島素的滅活作用減低，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)高胰島素血癥，進(jìn)一步誘發(fā)IR，最終導(dǎo)致糖尿病[27]。

3腸道菌群對T2DM與NAFLD關(guān)系的影響

腸道菌群與人類健康休戚相關(guān)，正常情況下，腸道菌群處于動態(tài)平衡狀態(tài)，在動態(tài)情況下與人類處于共生狀態(tài)。腸道菌群失調(diào)在代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，特別是糖尿病、NAFLD等發(fā)生發(fā)展與腸道微生物的動態(tài)變化有密切關(guān)聯(lián)[28-29]。

3.1T2DM以及NAFLD時腸道菌群的變化

糖尿病時腸道菌群有如下變化：擬桿菌門/厚壁菌門、擬桿菌屬-普雷沃菌屬、β變性菌綱、硫酸鹽還原菌、黏蛋白降解菌、大腸埃希菌、糞擬桿菌、梭菌等升高，疣狀菌綱、糞桿菌屬、產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌（普拉梭菌、直腸真桿菌、羅斯拜瑞菌）等降低[30]。NAFLD時腸道菌群有如下變化：變形菌門、放線菌門、梭桿菌門升高，普雷沃菌屬、擬桿菌門減少[31-32]。另有研究發(fā)現(xiàn)，糾正T2DM菌群失調(diào)狀態(tài)可有效地控制糖化血紅蛋白水平和血糖波動，同時能改善IR[33-34]。有研究顯示，腸道菌群一方面通過調(diào)節(jié)宿主脂肪儲存基因的表達(dá)來促進(jìn)宿主本身脂肪的堆積，另一方面腸道菌群動態(tài)平衡失調(diào)可導(dǎo)致機(jī)體慢性低水平炎癥反應(yīng)，最終引起脂代謝異常，從而致使脂肪在肝臟的異常堆積，誘發(fā)NAFLD[35]。

3.2腸道菌群失調(diào)影響T2DM與NAFLD關(guān)系的機(jī)制

腸道菌群失調(diào)影響T2DM與NAFLD關(guān)系的具體機(jī)制可能與以下幾個方面有關(guān)。①腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致病原體分子產(chǎn)生過多，致使機(jī)體免疫耐受喪失和炎癥反應(yīng)加劇，腸壁完整性受損，這進(jìn)一步導(dǎo)致腸道泄露和炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展[36]。其中最典型的為脂多糖（LPS）/內(nèi)毒素機(jī)制，T2DM存在腸道菌群失調(diào)，有害菌屬增多，LPS大量流入血液。入血后LPS與脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）、CD14組成復(fù)合物，通過激活肝細(xì)胞表面的Toll樣受體4（TLR-4），導(dǎo)致TLR-4/MyD88信號通路的激活，引起免疫細(xì)胞的活化，最終導(dǎo)致腸道炎癥持續(xù)性加重；Toll樣受體激活后還可激活NF-κB炎癥信號通路，導(dǎo)致促炎因子IL-6、TNF-α等的釋放，這些促炎因子又可反過來刺激NF-κB信號途徑的再次激活，形成炎癥的級聯(lián)放大反應(yīng)，誘導(dǎo)慢性炎癥的持續(xù)性存在，加重IR，從而加速NAFLD的形成[37-38]。②短鏈脂肪酸（SCFAs） 主要由乙酸、丙酸和正丁酸組成，是盲腸和結(jié)腸中的菌群發(fā)酵膳食纖維的終產(chǎn)物。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充SCFAs可使Ｇ蛋白偶聯(lián)受體（Gpr）如Gpr41、Gpr43在脂肪組織中的表達(dá)增高，從而促進(jìn)脂肪組織中ＴG水解以及FFA的氧化，抑制慢性炎癥，達(dá)到減輕肥胖、降低體質(zhì)量目的，由此減少由于肥胖誘導(dǎo)的IR，從而減少以IR為發(fā)病基礎(chǔ)的T2DM和NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs刺激激活Gpr41并與其結(jié)合，導(dǎo)致酪酪肽（PYY）的生成，而PYY可通過抑制腸道蠕動增加機(jī)體的飽腹感達(dá)到減少機(jī)體熱量攝入的目的，從而緩解糖尿病的發(fā)生和發(fā)展；Gpr41被激活后與SCFAs結(jié)合，可減少體內(nèi)脂肪異常堆積，進(jìn)一步減少NAFLD的發(fā)生，與此同時亦可促進(jìn)GLP-1釋放入血[40-42]。眾所周知，GLP-1能促進(jìn)血糖升高引起的胰島素分泌，增加胰島素敏感性，使機(jī)體飽腹感增強(qiáng)，延長胃排空時間，起到降低血糖的作用，延緩糖尿病和NAFLD的發(fā)生發(fā)展。有研究顯示，高脂飲食大鼠糞便中SCFAs明顯降低， 靜脈血漿血糖顯著升高，加速了T2DM的疾病進(jìn)展，而灌胃丙酸鈉的T2DM小鼠的血糖水平和IR情況均得到明顯改善[43-44]。另外研究表明，SCFAs代謝終產(chǎn)物乙酸對下丘腦的食欲中樞有抑制作用，丙酸對PYY及GLP-1的分泌有促進(jìn)作用，進(jìn)一步減少小鼠脂質(zhì)沉積及進(jìn)食量，丁酸可通過激活A(yù)MP激活的蛋白激酶（AMPK）信號途徑增加脂肪酸氧化，減輕脂肪異常沉積，減少NAFLD發(fā)生[45-47]。③膽汁酸（BAs）是由肝臟合成的一類膽烷酸的總稱，是膽固醇在肝臟代謝的產(chǎn)物，包括初級膽汁酸和次級膽汁酸，膽固醇在肝臟代謝為初級膽汁酸后儲存于膽囊，后經(jīng)膽囊釋放進(jìn)入腸道，在腸道菌群的作用下初級膽汁酸轉(zhuǎn)換為次級膽汁酸。當(dāng)腸道菌群失調(diào)后，次級膽汁酸的轉(zhuǎn)換作用減弱，影響G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（GPBAR1）和法尼醇X受體（FXR）的表達(dá)[48]。膽汁酸代謝產(chǎn)物與相應(yīng)受體GPBAR1結(jié)合后刺激Ⅱ型脫碘酶釋放，使機(jī)體甲狀腺激素水平升高，提高脂肪酸代謝，加快機(jī)體能量消耗，從而改善IR和預(yù)防肥胖的發(fā)生，降低糖尿病和脂肪肝的發(fā)生率[49]。有研究顯示，雙敲除肝臟FXR和小分子異源二聚體伴侶（SHP）的小鼠，體內(nèi)糖類和脂類的平衡得到改善，體質(zhì)量增加得到有效控制，肥胖體型得到改善。由此可見，肝臟FXR的激活可能對全身能量的動態(tài)平衡產(chǎn)生影響[50]。業(yè)已證實(shí)，T2DM中部分病人存在嚴(yán)重IR，在這些病人中膽汁酸的合成、12α-羥化膽汁酸的含量增加，且12α-羥化膽汁酸可能對胰島素的功能起負(fù)向調(diào)節(jié)作用[51]。另外有研究結(jié)果顯示，12α-羥化膽汁酸的變化可能通過固醇12α羥化酶（CYP8B1）和糖異生調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1（FoxO1）相互作用，影響胰島素的信號傳導(dǎo)通路，誘發(fā)IR，加重T2DM的病情，從而進(jìn)一步誘發(fā)以“IR” 為發(fā)病機(jī)制的NAFLD的發(fā)生[52]。④基因研究結(jié)果顯示，腸道菌群基因豐度高的人群較豐度低的人群較少發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂、IR以及周身肥胖等代謝病[53]。

4小結(jié)與展望

T2DM與NAFLD的關(guān)系錯綜復(fù)雜，互為因果。T2DM可誘導(dǎo)NAFLD的發(fā)生，而NAFLD時啟動IR、損害胰腺β細(xì)胞、干擾腸促胰島素分泌以及腸道菌群失調(diào)等促進(jìn)T2DM的發(fā)生發(fā)展。由于T2DM與NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，因此尚無治療的特效藥物。本文就T2DM與NAFLD相互關(guān)系及其相互作用機(jī)制做一綜述，為研發(fā)T2DM與NAFLD新型治療藥物做一鋪墊。

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（本文編輯牛兆山）