夏敏 綜述 薛勁松 蔣沁 審校

南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院,南京 210029

鞘脂代謝廣泛參與不同細(xì)胞的功能調(diào)控,其產(chǎn)生的一些新型脂質(zhì)產(chǎn)物具有生物學(xué)活性,可以作為信號(hào)分子調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路,誘導(dǎo)細(xì)胞分化、遷移和凋亡等過程[1-2]。鞘脂代謝在眼組織中也起重要作用,參與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),影響細(xì)胞器的功能,從而影響糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)、白內(nèi)障、青光眼和干眼等眼部疾病的發(fā)展[1,3-4]。鞘脂代謝產(chǎn)物主要包括鞘磷脂、神經(jīng)酰胺(ceramide,Cer)、鞘氨醇(sphingosine,Sph)和1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)。其中S1P是鞘脂代謝的終末產(chǎn)物,其最初被發(fā)現(xiàn)是生物膜中的一種脂質(zhì)成分[5]。目前已證實(shí)S1P可作為配體由血小板、紅細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等分泌至血漿中,其主要與血漿蛋白結(jié)合,很少以游離形式存在[6-7]。S1P及其受體(S1P receptors,S1PRs)在體內(nèi)分布廣泛,參與多個(gè)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展,包括心血管、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)等,并與細(xì)胞增生、遷移、分化、血管生成和纖維化等生物學(xué)過程相關(guān)[8]。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)S1P信號(hào)通路在眼科疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要的作用。本文就S1P信號(hào)通路在眼內(nèi)的生理病理作用進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 S1P信號(hào)通路的基本概況

1.1 S1P的生成和降解

S1P的表達(dá)水平由其生成與降解系統(tǒng)共同維持。該調(diào)控系統(tǒng)由鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SphK)、S1P磷酸酶和S1P裂解酶構(gòu)成,SphK包括SphK1和SphK2。SphK1在胞質(zhì)內(nèi)參與合成S1P;SphK2在胞核內(nèi)抑制組蛋白去乙?；?參與鞘脂代謝基因的表達(dá)調(diào)控[9]。研究表明當(dāng)SphK受到信號(hào)刺激時(shí),Cer在神經(jīng)酰胺酶的脫?；饔孟律蒘ph,隨后,SphK能夠使Sph的1-羥基發(fā)生磷酸化,從而生成S1P;生成的S1P通過S1P轉(zhuǎn)運(yùn)體(spinster homolog 2,SPNS2)或ABC家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞膜分泌,并由載脂蛋白M(apolipoprotein M,ApoM)、白蛋白等伴侶蛋白運(yùn)輸?shù)绞荏w細(xì)胞上與S1PR結(jié)合發(fā)揮作用;當(dāng)刺激信號(hào)消失時(shí),S1P在S1P磷酸酶的脫磷酸作用下重新生成Sph,或在S1P裂解酶的作用下被降解,最終被分解為十六碳烯醛和乙醇胺磷酸鹽[10-11]。

1.2 S1P信號(hào)通路及其生物學(xué)作用

S1P主要通過與S1PRs相互作用發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。S1PRs屬于G蛋白偶聯(lián)受體,包括S1PR1～S1PR5,這些具有高親和力的S1PRs與由異三聚體G蛋白、Rho家族小鳥苷三磷酸酶和蛋白激酶Akt等控制的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路結(jié)合,產(chǎn)生不同的作用[12]。S1P以遠(yuǎn)距分泌、旁分泌或自分泌的方式作用于細(xì)胞,進(jìn)而與特異性S1PRs結(jié)合,激活下游信號(hào)通路[13]。除了細(xì)胞外作用,有研究表明S1P還作為第二信使在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用,如結(jié)合并調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)受體相關(guān)因子2和非典型蛋白激酶C,進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路[14-15],但其作用機(jī)制尚不清楚。S1PR1是胚胎發(fā)育所需的溶血磷脂受體,影響血管和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,在淋巴細(xì)胞以及其他造血細(xì)胞的運(yùn)輸中起主要作用[16];S1PR2在血管發(fā)育中與S1PR1協(xié)同作用,其在氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變(oxygen-induced retinopathy,OIR)中促進(jìn)小鼠視網(wǎng)膜病理性血管生成并延緩正常血管生成,且與傷口愈合以及纖維化進(jìn)程相關(guān)[16-17];S1PR3可以調(diào)節(jié)淋巴樣內(nèi)皮細(xì)胞的代謝,影響內(nèi)皮祖細(xì)胞發(fā)育,調(diào)節(jié)心臟灌注,進(jìn)一步影響血管舒張和心臟纖維化進(jìn)程[17-18];S1PR4主要在淋巴組織中表達(dá),通過抑制白細(xì)胞遷移和效應(yīng)細(xì)胞因子的分泌介導(dǎo)S1P的免疫抑制作用[19];S1PR5主要分布于腦和脾組織,參與自然殺傷細(xì)胞的運(yùn)輸[12]。綜上所述,S1P信號(hào)通路廣泛參與各系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。

2 S1P信號(hào)通路與眼部發(fā)育

2.1 S1P信號(hào)通路與眼部神經(jīng)發(fā)育

2.1.1S1P信號(hào)通路在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞發(fā)育中的作用 S1P信號(hào)通路可以影響視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的發(fā)育。Miranda等[20]首次發(fā)現(xiàn)S1P可以促進(jìn)感光細(xì)胞祖細(xì)胞(retinal progenitor cell,RPC)的增生和分化,并迅速增強(qiáng)感光細(xì)胞上視蛋白的表達(dá)和定位。另有研究表明,SPNS2通過下調(diào)視覺系統(tǒng)促發(fā)育分子N-cadherin/b-catenin的表達(dá)抑制RPC的過度增生,從而促進(jìn)RPC分化,進(jìn)一步抑制S1PR3導(dǎo)致的感光細(xì)胞極性喪失,提示S1P信號(hào)通路與感光細(xì)胞的發(fā)育密切相關(guān)[21]。

2.1.2S1P信號(hào)通路在軸突引導(dǎo)中的作用 在視神經(jīng)交叉中線,一些軸突引導(dǎo)分子誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell,RGC)生長(zhǎng)錐朝固定方向塌陷,使軸突沿相反路徑向指定目標(biāo)生長(zhǎng),從而形成正確的軸突通路,這對(duì)哺乳動(dòng)物雙眼視覺通路的建立有關(guān)鍵作用[22]。有研究表明S1P在體外通過Gα12/13-Rho-ROCK信號(hào)通路促進(jìn)雞的視網(wǎng)膜RGC生長(zhǎng)錐形態(tài)崩塌,實(shí)現(xiàn)軸突的可塑性[23]。此外,Strochlic等[24]發(fā)現(xiàn)S1P通過S1PR5-Gα12/13-RhoA-LIM激酶途徑誘導(dǎo)非洲爪蟾的視網(wǎng)膜RGC生長(zhǎng)錐塌陷;阻斷S1P生成后有50%的神經(jīng)軸突繞過視頂蓋,沒有到達(dá)靶區(qū);外源性S1P可以部分挽救這種軸突引導(dǎo)錯(cuò)誤,使大多數(shù)軸突到達(dá)視頂蓋區(qū)。另外,研究證明成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子也參與軸突目標(biāo)識(shí)別過程,其與S1P之間存在串?dāng)_調(diào)控,可能與軸突引導(dǎo)過程密切相關(guān)[25-26];但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.2 S1P信號(hào)通路與視網(wǎng)膜血管發(fā)育

視網(wǎng)膜血管大致分為3層,包括淺表血管叢、中間血管叢和深血管叢。研究證實(shí)S1P通過S1PR1-Gαi-PI3K-Akt/Rac通路促進(jìn)視網(wǎng)膜血管發(fā)育和穩(wěn)定,其缺失導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生,誘導(dǎo)血管滲漏和破壞[27-28];其也可通過S1PR2-Gα12/13-Rho-ROCK-PTEN通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞正常增生和血管生成,促進(jìn)VE-cadherin磷酸化,破壞血管內(nèi)皮屏障[29]。因此,S1PR1與S1PR2的生物學(xué)效應(yīng)平衡可能是視網(wǎng)膜發(fā)芽血管穩(wěn)定的關(guān)鍵。Fang等[21]研究發(fā)現(xiàn),與正常組相比,SPNS2敲除小鼠視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管分支、中間血管叢和深血管叢稀疏且發(fā)育遲緩,提示敲除SPNS2可能下調(diào)S1P表達(dá)水平,進(jìn)而影響視網(wǎng)膜血管發(fā)育。綜上所述,S1P可以獨(dú)立于傳統(tǒng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號(hào)通路調(diào)控視網(wǎng)膜血管發(fā)育,為視網(wǎng)膜血管疾病的機(jī)制研究提供新思路。

3 S1P信號(hào)通路與眼部疾病

3.1 S1P信號(hào)通路與AMD

AMD可分為干性AMD和濕性AMD。濕性AMD在VEGF和表皮生長(zhǎng)因子等多種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下形成脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV),造成出血和液體滲漏[30]。其中視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial,RPE)與CNV發(fā)展密切相關(guān)。有研究證實(shí)S1P可以誘導(dǎo)RPE細(xì)胞增生和抗凋亡,促進(jìn)CNV的發(fā)生發(fā)展[31]。Terao等[32]研究發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合的S1P促進(jìn)RPE中VEGF與HIF-1α的表達(dá)并破壞RPE細(xì)胞屏障的完整性;而ApoM結(jié)合的S1P能夠增強(qiáng)細(xì)胞屏障功能,從而減少血管滲漏;阻斷S1PR2可顯著激光誘導(dǎo)小鼠CNV模型中疾病的進(jìn)展,推測(cè)S1P/S1PR2是CNV一種潛在的治療靶點(diǎn)。相反,VEGF可以促進(jìn)SphK1易位和磷酸化,上調(diào)S1PR1表達(dá),促進(jìn)S1P介導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化和激酶Akt激活,進(jìn)而促進(jìn)血管生成[33]。

干性AMD的病理改變主要包括RPE進(jìn)行性萎縮,脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和黃斑內(nèi)光感受器喪失[30]。視網(wǎng)膜外界膜(outer limiting membrane,OLM)由Müller細(xì)胞頂端突起和光感受器細(xì)胞內(nèi)部節(jié)段構(gòu)成,有維持外層光感受器穩(wěn)態(tài)的作用。研究表明SphK1對(duì)維持OLM結(jié)構(gòu)完整性起重要作用。敲除SphK1導(dǎo)致OLM正常結(jié)構(gòu)喪失,抑制Müller細(xì)胞遷移[34]和骨架重排,引起RPE細(xì)胞形態(tài)異常和功能障礙,進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)沉積,最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能降低[35]。在AMD晚期階段,S1P通過增加纖溶酶原激活物抑制物-1和熱休克蛋白47的表達(dá),促進(jìn)RPE上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,刺激肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化標(biāo)記物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表達(dá),介導(dǎo)纖維化進(jìn)程,影響患者視力[36]。對(duì)S1P信號(hào)通路在AMD不同病理?xiàng)l件下的調(diào)控作用,還需要大量研究進(jìn)行探索,以期找到更精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)制定個(gè)體化治療方案,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)。

3.2 S1P信號(hào)通路與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

新生血管形成是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變視力損害和喪失的主要病理過程[37]。目前研究表明除了VEGFα,還有其他重要因子參與新生血管調(diào)控,包括促紅細(xì)胞生成素、血管生成素(angiopoietins,Ang)1和Ang2等。Ang1/Tie2通路促進(jìn)血管穩(wěn)定成熟,維持血管完整性;Ang2作為酪氨酸激酶受體Tie2拮抗劑與Ang1競(jìng)爭(zhēng),導(dǎo)致血管不穩(wěn)定,促進(jìn)血管新生[38]。Eresch等[39]發(fā)現(xiàn)S1P通路與Ang1和Ang2密切聯(lián)系,在OIR中過表達(dá)Sphk2基因促進(jìn)小鼠視網(wǎng)膜新生血管形成,而Sphk2基因敲除小鼠視網(wǎng)膜新生血管形成較慢;研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),Sphk2基因敲除小鼠視網(wǎng)膜中Ang1和Ang2表達(dá)均顯著下調(diào),說明Ang1和Ang2是S1P參與新生血管生成的方式之一。因此,干預(yù)S1P表達(dá)可能為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變開創(chuàng)新的治療理念。

3.3 S1P信號(hào)通路與DR

DR是成人常見的致盲眼病之一,周細(xì)胞丟失引起的微血管損傷是其早期病理特征[40]。目前,有研究提出周細(xì)胞功能障礙即可啟動(dòng)病理性血管生成,其通過Rho GTPase通路加強(qiáng)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)以增強(qiáng)自身收縮,經(jīng)過細(xì)胞接觸促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,誘導(dǎo)毛細(xì)血管生成[41]。Durham等[42]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者的周細(xì)胞中,肌肉和非肌肉肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)發(fā)生變性以及應(yīng)力纖維中α-SMA等收縮表型表達(dá)下降,而S1P可以通過Rho GTPase通路促進(jìn)周細(xì)胞α-SMA和肌動(dòng)蛋白的表達(dá)。在DR病理狀態(tài)下,周細(xì)胞中SphK1磷酸化反饋性增加,自分泌S1P以提高自身張力,但同時(shí)無法避免S1P對(duì)周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用。S1P部分通過S1PR2促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生,通過S1PR1和S1PR3介導(dǎo)血管腔形成[42-43]。因此,基于周細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞串?dāng)_調(diào)控的治療干預(yù)將為預(yù)防和抑制糖尿病視網(wǎng)膜血管損傷提供一種新方法,除此之外,未來研究也需要進(jìn)一步確定S1P-Rho GTPase信號(hào)通路是否以及在多大程度上調(diào)控DR患者微血管細(xì)胞間的相互作用。在DR中,視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷被認(rèn)為先于血管內(nèi)皮和周細(xì)胞損傷[44]。研究證實(shí)2型糖尿病大鼠中S1PR2高表達(dá)于RGC層及內(nèi)核層(inner nuclear layer,INL),降低S1PR2表達(dá)后RGC凋亡減少[45]。以上結(jié)果說明糖尿病大鼠RGC活性可能與S1PR2有關(guān),抑制SIPR2表達(dá)對(duì)視網(wǎng)膜有一定保護(hù)作用。

3.4 S1P信號(hào)通路與自身免疫性葡萄膜炎

自身免疫性葡萄膜炎(autoimmune uveitis,AU)是一種嚴(yán)重?fù)p害視功能的眼內(nèi)免疫性疾病,也是許多全身免疫疾病的眼部表現(xiàn)[46]。正常情況下,由于眼部具有多層組織和免疫屏障,形成免疫耐受,從而避開自身反應(yīng)性T細(xì)胞的攻擊。一旦免疫耐受的平衡被打破,T細(xì)胞在眼部抗原的誘導(dǎo)下擴(kuò)增并破壞血-視網(wǎng)膜屏障,導(dǎo)致Th1、Th2細(xì)胞和單核細(xì)胞等浸潤(rùn)眼內(nèi)[47]。這些炎癥細(xì)胞同時(shí)分泌細(xì)胞因子和趨化因子,促進(jìn)更多白細(xì)胞募集,最終激活并驅(qū)動(dòng)由初始浸潤(rùn)細(xì)胞誘發(fā)的炎癥過程[48]。研究發(fā)現(xiàn)S1P/S1PR1信號(hào)通路促進(jìn)T細(xì)胞從次級(jí)淋巴組織流出并遷移到炎癥部位。Commodaro等[49]在實(shí)驗(yàn)性AU模型中利用FTY720下調(diào)S1PR1表達(dá)后,發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞向眼內(nèi)炎癥部位的遷移減弱且眼組織中CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能改善,進(jìn)而延緩炎癥復(fù)發(fā)。另外,RPE細(xì)胞既是血-視網(wǎng)膜屏障的主要成分,又作為免疫屏障表達(dá)細(xì)胞表面分子和分泌影響免疫系統(tǒng)的可溶性因子,參與葡萄膜炎的病理過程[50]。Fan等[31]證實(shí)缺氧條件下S1P促進(jìn)人RPE細(xì)胞增生并抑制其凋亡。此外,ApoM結(jié)合的S1P可以上調(diào)RPE中緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá),改善RPE細(xì)胞屏障功能,進(jìn)而有助于維持血-視網(wǎng)膜屏障的完整性[51]。以上結(jié)果表明S1P可能促進(jìn)RPE介導(dǎo)的免疫抑制作用。目前,治療AU的傳統(tǒng)藥物大多靶向性差,導(dǎo)致局部或全身副作用多,應(yīng)用前景較為局限[46]。S1P特異性抑制劑靶向性強(qiáng)、安全性高,可以為AU的治療提供新思路。

3.5 S1P信號(hào)通路與原發(fā)性開角型青光眼

原發(fā)性開角型青光眼是成人不可逆盲的主要原因,小梁網(wǎng)(trabecular meshwork,TM)功能障礙是其主要病理特征[52]。在病理?xiàng)l件下,TM細(xì)胞有轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞的趨勢(shì),而肌成纖維細(xì)胞具有強(qiáng)大收縮力,導(dǎo)致房水流出阻力增加[53]。S1P受體激活可調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)。一些研究人員在培養(yǎng)的TM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),S1P激活Rho GTPase通路促進(jìn)肌動(dòng)蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白產(chǎn)生,促進(jìn)肌球蛋白輕鏈磷酸化,刺激應(yīng)激纖維形成,增加TM的收縮力,進(jìn)而降低房水流速[54]。進(jìn)一步阻斷TM細(xì)胞的S1PR2后,肌球蛋白輕鏈磷酸化效應(yīng)也被阻斷,說明S1P通過S1PR2-Rho GTPase途徑參與原發(fā)性開角型青光眼的病理過程[55]。

3.6 S1P信號(hào)通路與翼狀胬肉

翼狀胬肉是一種以角膜緣上皮細(xì)胞增生為特征的疾病,增生呈鱗狀上皮化生和杯狀細(xì)胞樣,并向心侵犯角膜中央。伴隨炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和由彈性蛋白和膠原組成的細(xì)胞外基質(zhì)異常堆積,成纖維細(xì)胞和血管間質(zhì)呈過度生長(zhǎng)[56]。目前有研究表明,在翼狀胬肉中,S1P異常表達(dá)水平與其病理過程有一定關(guān)聯(lián)。Igarashi等[57]發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉組織中S1PR表達(dá)高于正常結(jié)膜組織,表明S1P可能參與翼狀胬肉的病理過程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),紫外線照射上調(diào)SphK2表達(dá)水平,促進(jìn)結(jié)膜組織中S1P產(chǎn)生,通過S1P-RhoA信號(hào)通路,產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和激酶,如基質(zhì)金屬蛋白酶。這些細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶可誘導(dǎo)結(jié)膜組織纖維化,促進(jìn)翼狀胬肉發(fā)育。因此,干預(yù)S1P表達(dá)可能為翼狀胬肉開創(chuàng)新的治療方向。

3.7 S1P信號(hào)通路與圓錐角膜

圓錐角膜是一種雙側(cè)進(jìn)行性角膜疾病,導(dǎo)致角膜突出、基質(zhì)變薄和瘢痕形成,角膜纖維化是其病理特征之一[58]。Qi等[59]發(fā)現(xiàn)基質(zhì)層中人圓錐角膜成纖維細(xì)胞(human keratoconus fibroblasts,HKCs)表達(dá)的纖維化標(biāo)記物α-SMA和膠原纖維-Ⅲ顯著上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HKCs中Cer和S1P水平均高于人角膜成纖維細(xì)胞(human corneal fibroblast,HCF),外源性S1P和Cer處理HCFs中α-SMA和膠原纖維-Ⅲ表達(dá)都顯著升高,而抑制Cer表達(dá)后,HKCs纖維化表型發(fā)生逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果表明S1P信號(hào)通路可以延緩圓錐角膜纖維化,有望成為圓錐角膜的潛在診斷、預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物及抗纖維化治療靶點(diǎn)。

3.8 S1P信號(hào)通路與角膜移植術(shù)后免疫反應(yīng)

角膜移植術(shù)是目前大多數(shù)角膜盲的主要治療方法,成功率高。盡管角膜有免疫耐受的特點(diǎn),但部分患者仍發(fā)生免疫排斥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致手術(shù)失敗[60]。藥物治療是控制免疫反應(yīng)的一種有效手段,常見藥物有糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A等,但其特異性較差,毒副作用較多,臨床應(yīng)用受到極大限制[61]。S1P/S1PR1信號(hào)通路與免疫反應(yīng)有關(guān),可參與免疫排斥反應(yīng)。鐘帆等[62]發(fā)現(xiàn)FTY720可以減少角膜T細(xì)胞浸潤(rùn)和增生,抑制S1P誘導(dǎo)的角膜新生血管生長(zhǎng)。Zhu等[63]利用特異性S1PR1受體抑制劑可減少角膜中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4、白細(xì)胞介素-12等細(xì)胞因子分泌,進(jìn)而影響樹突狀細(xì)胞成熟,減輕角膜植片上皮水腫和炎癥反應(yīng),從而顯著延長(zhǎng)同種異體小鼠角膜移植后的植片存活時(shí)間?？傊?S1PR1受體調(diào)節(jié)劑可能作為新型免疫抑制劑減輕角膜移植術(shù)后反應(yīng),并可以與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合使用鞏固治療效果。

4 小結(jié)

S1P信號(hào)通路在眼部正常發(fā)育和眼部疾病中發(fā)揮重要作用,包括眼部神經(jīng)血管發(fā)育、病理性新生血管形成和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)改變,其中大多數(shù)過程由S1P-Rho GTPase通路介導(dǎo)。因此,有必要進(jìn)一步探究S1P-Rho信號(hào)通路參與病理生理過程的具體分子機(jī)制。目前,針對(duì)S1P信號(hào)通路的藥物已經(jīng)在臨床上使用,但尚未引入眼科疾病治療中。未來值得探索的研究方向包括:闡明S1P信號(hào)通路與其他信號(hào)通路的串?dāng)_調(diào)控機(jī)制,找出更加精確的作用靶點(diǎn);研制針對(duì)S1P信號(hào)通路的眼科疾病治療藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝柏文、姚牧笛、趙雅和馬嚴(yán)對(duì)本綜述的指導(dǎo)和幫助