魏義榮，曹建英，劉衛(wèi)國(guó)

（1. 濰坊醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053； 2. 山東省青州榮軍醫(yī)院，山東 濰坊 262550； 3. 山東省濰坊市婦幼保健院，山東 濰坊 261011； 4. 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濰坊 261041）

氨甲環(huán)酸注射劑適用于全身纖溶亢進(jìn)所致出血及局部纖溶亢進(jìn)所致異常出血，常見(jiàn)品種包括氨甲環(huán)酸注射液、氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液、注射用氨甲環(huán)酸。2022年5月濰坊市婦幼保健院（以下以“我院”代稱(chēng)）發(fā)生1例氨甲環(huán)酸注射液致患者肢體肌肉神經(jīng)癥狀的新的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）?，F(xiàn)參照美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部2017年11月發(fā)布的《常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（CTCAE，5.0版），提取氨甲環(huán)酸注射劑所致痙攣、震顫、癲癇（通稱(chēng)為肢體肌肉神經(jīng)癥狀）為用藥風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，其在國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)（資料源于藥智網(wǎng)）中罕有提及，但美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）藥品說(shuō)明書(shū)中已有收錄（其中神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括驚厥/癲癇）。為提高臨床安全用藥水平，現(xiàn)將我院收治的使用氨甲環(huán)酸注射液致肢體肌肉神經(jīng)癥狀案例報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)分析該不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)及應(yīng)對(duì)策略。

1 臨床資料

患者，女，37歲，體質(zhì)量77 kg，因“月經(jīng)不規(guī)律10余年，陰道大量流血4 d”于2022 年5 月21 日02：30 入院?；颊?年前體格檢查發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征，間斷口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35），于本次入院8 d前停藥，4 d前出現(xiàn)陰道大量流血，伴凝血塊，少許腹痛墜脹感，在家自服達(dá)英- 35，止血效果欠佳。入院診斷：異常子宮出血；重度貧血；子宮腺肌病。03：10 給予5%葡萄糖注射液（5%GS）500 mL + 氨甲環(huán)酸注射液1 g 靜脈滴注（簡(jiǎn)稱(chēng)靜滴），滴速80～100滴/分，輸注約40 min（約1/2藥液）時(shí)，患者述全身肌肉攣急抽搐，伴劇烈疼痛、乏力感，持續(xù)50～60 s，立即通知經(jīng)治醫(yī)師?？紤]氨甲環(huán)酸可進(jìn)入腦脊液，不排除氨甲環(huán)酸所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（CNS-ADR），囑立即停用，給予面罩吸氧、心電監(jiān)護(hù)，測(cè)得體溫37.0 ℃，血壓135/ 86 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），心率110 次/分。04：00 患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀繼續(xù)加重，出現(xiàn)意識(shí)障礙、煩躁譫語(yǔ)癥狀，陣發(fā)性四肢及軀干抽搐加劇且頻發(fā)，緊急給予面罩吸氧，肌肉注射地西泮注射液5 mg，遵醫(yī)囑給予地塞米松磷酸鈉注射液10 mg + 5%GS 10 mL 靜脈注射（簡(jiǎn)稱(chēng)靜注），同時(shí)給予復(fù)方氯化鈉注射液500 mL靜滴，促進(jìn)藥物循環(huán)代謝。04：30 后患者上述癥狀較前逐漸緩解減輕。次日08：30患者體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚，但無(wú)本次抽搐記憶。追問(wèn)病史，否認(rèn)既往有抽搐史、癲癇病史及癲癇家族史。給予頭顱CT、腦電圖、肌電圖檢查及電解質(zhì)檢測(cè)，均無(wú)異常。未再使用氨甲環(huán)酸，囑將其更換為酚磺乙胺注射液止血治療，給予輸血、口服琥珀酸亞鐵緩釋片糾正貧血，及達(dá)英- 35 調(diào)經(jīng)止血治療?；颊呶丛俪霈F(xiàn)上述肢體肌肉神經(jīng)癥狀，2 d后病情好轉(zhuǎn)出院。

2 文獻(xiàn)分析

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

案例中氨甲環(huán)酸注射液從正規(guī)醫(yī)藥公司購(gòu)入，產(chǎn)品質(zhì)量合格。患者有多囊卵巢綜合征病史，本次診斷為異常子宮出血、重度貧血，屬病理性宮腔內(nèi)局部纖溶性增高的月經(jīng)過(guò)多癥，符合《異常子宮出血診斷與治療指南（2022 更新版）》［1］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備應(yīng)用氨甲環(huán)酸注射液治療的指征。

氨甲環(huán)酸注射液藥品說(shuō)明書(shū)（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司）2020 年11 月27 日修訂版【不良反應(yīng)】項(xiàng)下無(wú)引起肢體肌肉神經(jīng)癥狀（如驚厥、癲癇、抽搐、肢體強(qiáng)直等）的相關(guān)記載。以“氨甲環(huán)酸”“不良反應(yīng)”“副作用”“癲癇”“驚厥”“抽搐”“肢體強(qiáng)直”“痙攣”“震顫”為主題詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為自建庫(kù)起至2022 年10 月，獲得氨甲環(huán)酸注射劑致神經(jīng)癥狀不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道46 篇。選取其中相關(guān)性更強(qiáng)的文獻(xiàn)［2-15］進(jìn)行分析，詳見(jiàn)表1。其中GS為葡萄糖注射液，NS為0.9%氯化鈉注射液；文獻(xiàn)［6-10］用藥為氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液（規(guī)格為1 g∶0.68 g 或0.7 g），劑量以氨甲環(huán)酸計(jì)；其余文獻(xiàn)用藥均為氨甲環(huán)酸注射液。14 例患者均無(wú)癲癇病史，腦部CT和腦電圖檢查均無(wú)異常。該肢體肌肉神經(jīng)癥狀符合該藥已知ADR類(lèi)型（參見(jiàn)FDA藥品說(shuō)明書(shū)）。

表1 氨甲環(huán)酸注射劑相關(guān)神經(jīng)癥狀典型文獻(xiàn)列表Tab.1 List of typical literature on Tranexamic Acid Injection-related neurological symptoms

由表1可知，氨甲環(huán)酸注射劑所致肌肉神經(jīng)癥狀公開(kāi)的報(bào)道，包括癲癇、驚厥、肌肉震顫、全身肌肉痙攣、四肢強(qiáng)直反應(yīng)、全身抽搐、全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作等諸多描述，其中癲癇、震顫、痙攣為疾病診斷，其余可歸為癲癇樣臨床表現(xiàn)。本案例中患者攣急抽搐、煩躁譫語(yǔ)等神經(jīng)癥狀與氨甲環(huán)酸的使用具有時(shí)間相關(guān)性?；颊咄Ｋ幒蠼?jīng)對(duì)癥治療，肢體肌肉神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)直至消失，換藥并繼續(xù)服用其他藥物，無(wú)相關(guān)ADR 發(fā)生。本案例未再使用氨甲環(huán)酸注射液，考察患者病情及相關(guān)用藥也無(wú)其他引起肢體肌肉神經(jīng)癥狀的原因。鑒于國(guó)內(nèi)氨甲環(huán)酸注射劑藥品說(shuō)明書(shū)中【不良反應(yīng)】項(xiàng)尚未記載痙攣，且本案例患者在應(yīng)用氨甲環(huán)酸后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，如不及時(shí)治療控制，可能導(dǎo)致進(jìn)一步的神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，因此，該ADR 屬新的嚴(yán)重ADR。諾氏（Naranjo's）評(píng)估量表評(píng)分為8分，故使用氨甲環(huán)酸注射液與該患者肢體肌肉神經(jīng)癥狀的因果關(guān)系為“很可能”。

2.2 原因分析及防范建議

氨甲環(huán)酸為合成的賴(lài)氨酸衍生物，能競(jìng)爭(zhēng)性阻止或抑制纖溶酶原吸附于纖維蛋白，從而防止纖溶酶原激活，減少纖溶酶對(duì)止血纖維蛋白的溶解，最終達(dá)到止血效果。前述15 例患者中，術(shù)后出血7 例，異常子宮出血2 例，產(chǎn)后出血、上消化道出血、咯血各1 例，證實(shí)氨甲環(huán)酸是術(shù)后發(fā)生癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。氨甲環(huán)酸注射液引起不隨意的肌肉活動(dòng)（如肌肉顫動(dòng)和肢體肌肉抖動(dòng)等）常為癲癇的先兆，臨床應(yīng)高度重視［17］。此類(lèi)癲癇癥狀發(fā)作一般僅持續(xù)幾分鐘，不會(huì)發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)［18］。肢體肌肉神經(jīng)癥狀多在用藥時(shí)間≤60 min發(fā)生（11例），僅2例超1 d，1例未提及?？梢?jiàn)，該ADR/用藥風(fēng)險(xiǎn)多屬速發(fā)型，分析原因如下。

藥品因素：氨甲環(huán)酸能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，引起視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等CNS癥狀。氨甲環(huán)酸可通過(guò)拮抗腦內(nèi)抑制性γ-氨基丁酸受體A 型（GABA-A）而增加癲癇風(fēng)險(xiǎn)［19］。有研究表明［20-21］，氨甲環(huán)酸輸注結(jié)束后，腦脊液中氨甲環(huán)酸濃度并沒(méi)有下降，甚至在部分病例中持續(xù)上升，達(dá)到峰濃度，而血漿中的氨甲環(huán)酸濃度則快速下降，由此推測(cè)，早期腦部高氨甲環(huán)酸濃度是引發(fā)癲癇的可能原因。LECKER 等［20］發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸是甘氨酸結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，因此推測(cè)其亦為甘氨酸受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。氨甲環(huán)酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制GABA-A 受體及甘氨酸受體，可能是其引起癲癇發(fā)作的重要機(jī)制。早期腦電圖監(jiān)測(cè)既有助于氨甲環(huán)酸相關(guān)性癲癇的診斷，也有助于對(duì)抖動(dòng)、顫動(dòng)、肌陣攣與癲癇的鑒別診斷［22］。本案例中，患者出現(xiàn)癥狀后各相關(guān)檢查均未見(jiàn)異常，不完全符合癲癇診斷［23］，但其發(fā)生機(jī)制很可能與氨甲環(huán)酸相關(guān)型癲癇相一致。

用法用量：?jiǎn)未谓o藥劑量偏大，2 例［11-12］劑量過(guò)大，患者年齡分別為10 歲、84 歲（均為特殊人群）。對(duì)于兒童患者用藥，多數(shù)藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)明未進(jìn)行該試驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。有研究表明，氨甲環(huán)酸引起癲癇發(fā)作多見(jiàn)于術(shù)后（尤其是心臟手術(shù)后），發(fā)生率為0.5%～7.3%，且呈劑量相關(guān)性［24-25］。癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)可能存在劑量依賴(lài)性增加，因此應(yīng)避免高劑量使用氨甲環(huán)酸注射劑［26］。低劑量方案可顯著降低兒童術(shù)后癲癇并發(fā)癥的發(fā)生率［27］。老年人用藥宜從劑量范圍內(nèi)的低劑量開(kāi)始給藥，并應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。

給藥途徑：氨甲環(huán)酸注射液應(yīng)靜注（或靜滴）給藥。上述文獻(xiàn)中鞘內(nèi)給藥或硬膜外給藥3 例［4-5，15］，屬給藥途徑錯(cuò)誤。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心發(fā)布的2022年第4期藥物警戒快訊指出，世界衛(wèi)生組織提示氨甲環(huán)酸注射劑用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致意外鞘內(nèi)注射的風(fēng)險(xiǎn)，指出氨甲環(huán)酸鞘內(nèi)注射具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如難治性癲癇。

溶劑選擇：氨甲環(huán)酸注射液要求稀釋溶劑為葡萄糖注射液，本案例中溶劑選擇正確。文獻(xiàn)中1 例明確以0.9%氯化鈉注射液為溶劑，溶劑使用不當(dāng)。值得注意的是，發(fā)生上述肢體肌肉相關(guān)神經(jīng)癥狀的文獻(xiàn)中，5 例患者為氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液所致，該藥有2 種規(guī)格（數(shù)據(jù)源于藥智網(wǎng)），且氯化鈉百分含量不同，推測(cè)可能與藥物的滲透壓有關(guān)。建議臨床嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)要求選擇用葡萄糖注射液為溶劑，以減少可能的ADR。

滴注速率：氨甲環(huán)酸能透過(guò)血-腦脊液屏障，如滴注速率快，可導(dǎo)致單位時(shí)間內(nèi)藥物進(jìn)入腦脊液過(guò)多，藥物通過(guò)CNS 作用于骨骼肌，進(jìn)而出現(xiàn)四肢肌肉震顫。靜脈給藥時(shí)，減慢給藥速率能明顯減少氨甲環(huán)酸所致CNS-ADR 的發(fā)生率［2］。有研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸靜滴速率為60～80 滴/分時(shí)CNS-ADR 發(fā)生率較滴速為30～40 滴/ 分時(shí)明顯升高（P＜0.01）［28］。氨甲環(huán)酸用于產(chǎn)后出血的治療，建議靜滴速率為1 mL/min［29］（相當(dāng)于20滴/分）。本案例中，患者單次靜滴較大劑量（1 g）的氨甲環(huán)酸，滴速80～100 滴/ 分，輸注速率過(guò)快，這可能是該患者發(fā)生肢體肌肉神經(jīng)癥狀的主要原因。

個(gè)體差異：15 例患者均有氨甲環(huán)酸注射液的適應(yīng)證。患者中，男6 例，女9 例；≥70 歲1 例，30～69 歲9 例，＜30 歲5 例。以上數(shù)據(jù)與相關(guān)研究結(jié)果［30-31］有差異。案例及文獻(xiàn)中的ADR 多屬速發(fā)型。由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)占速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的大多數(shù)，案例中患者用藥后出現(xiàn)精神癥狀，醫(yī)囑以地塞米松注射液抗過(guò)敏，有不妥之處。因地塞米松是精神疾病/癥狀患者的相對(duì)禁忌用藥，臨床應(yīng)予注意。由于案例患者未做過(guò)敏原標(biāo)志物檢查，不能界定過(guò)敏反應(yīng)為氨甲環(huán)酸引起。該患者出現(xiàn)的肢體肌肉神經(jīng)癥狀，可能與氨甲環(huán)酸誘發(fā)癲癇的前兆、滴速、速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

3 討論

本文為臨床個(gè)案報(bào)道并文獻(xiàn)分析，出于倫理學(xué)考慮或病理?yè)p害的不可逆性，不能作再激發(fā)試驗(yàn)，患者發(fā)生CNS 癥狀后未再使用該藥物，從關(guān)聯(lián)性強(qiáng)度考慮，該ADR 屬“很可能”范疇，欠缺評(píng)價(jià)為“肯定”的依據(jù)，此為本案例報(bào)道局限之處。臨床應(yīng)關(guān)注氨甲環(huán)酸注射劑致肢體肌肉神經(jīng)癥狀的用藥風(fēng)險(xiǎn)，在應(yīng)用中須低劑量、慢滴速給藥。較低劑量的氨甲環(huán)酸不易引起癲癇樣癥狀，控制靜脈輸液速率可顯著減少CNS-ADR發(fā)生，減少長(zhǎng)療程用藥及大劑量用藥是防止氨甲環(huán)酸蓄積和毒副反應(yīng)的關(guān)鍵。對(duì)于該藥引發(fā)的肢體肌肉神經(jīng)癥狀，停藥并采取加速藥物排泄、對(duì)癥治療，大多數(shù)可治愈。針對(duì)氨甲環(huán)酸相關(guān)型癲癇，目前異氟醚和丙泊酚等全身麻醉藥可作為一線治療藥物，苯二氮類(lèi)為終止癲癇發(fā)作的主要治療藥物。由于氨甲環(huán)酸的外包裝與一些局部麻醉藥（如丁哌卡因）相似，手術(shù)中可能會(huì)錯(cuò)誤地將前者鞘內(nèi)注射使用，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件［15］。對(duì)于氨甲環(huán)酸用藥途徑錯(cuò)誤引起的難治性癲癇，在應(yīng)用麻醉、鎮(zhèn)靜藥物對(duì)癥治療的同時(shí)，可加用抗癲癇藥物卡馬西平或丙戊酸鈉，從而實(shí)現(xiàn)綜合診治處理。建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)外觀相似藥品管理，對(duì)相應(yīng)藥物設(shè)置易混淆藥品標(biāo)識(shí)，避免用藥錯(cuò)誤。該肢體肌肉神經(jīng)癥狀以速發(fā)型較多見(jiàn)，因此應(yīng)加強(qiáng)用藥后60 min內(nèi)的用藥監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)痙攣、震顫、抽搐等癥狀，應(yīng)立即停藥，迅速評(píng)估并對(duì)癥處理。