林虹,王曉松

作者單位: 362000 福建省泉州市第一醫(yī)院腎內(nèi)科

慢性腎衰竭(CRF)屬于腎內(nèi)科常見疾病,其病因較為復(fù)雜[1],而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是CRF患者常見并發(fā)癥之一,患者多表現(xiàn)為體內(nèi)鈣、磷代謝紊亂,并誘發(fā)甲狀旁腺代償性增生、全段甲狀旁腺素(iPTH)分泌增多等癥狀及體征[2],嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,增加不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。西那卡塞屬鈣敏感受體激動(dòng)劑,常用于治療SHPT,可以直接作用于鈣敏感受體而發(fā)揮療效[3]。骨化三醇屬維生素D3受體激活劑,同樣可直接作用于甲狀旁腺及腸道,繼而影響iPTH及鈣離子濃度[4]。有研究表明,骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療CRF并SHPT的效果顯著[5],但目前臨床對(duì)其藥理作用機(jī)制尚未完全明確,仍需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。現(xiàn)觀察骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療CRF并SHPT的療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取福建省泉州市第一醫(yī)院腎內(nèi)科2019年7月—2021年11月收治的82例CRF并SHPT患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為西那卡塞組與聯(lián)合用藥組,各41例。西那卡塞組中男22例,女19例;平均年齡(54.42±11.53)歲;平均病程(5.19±1.22)年;原發(fā)病:高血壓腎病8例,糖尿病腎病10例,慢性腎小球腎炎23例。聯(lián)合用藥組中男23例,女18例;平均年齡(54.37±11.69)歲;平均病程(5.14±1.26)年;原發(fā)病:高血壓腎病7例,糖尿病腎病9例,慢性腎小球腎炎25例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性腎功能衰竭繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)外科臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[6]中的CRF并SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡≥18歲;(3)患者/家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)本研究用藥存在過敏或不耐受者;(2)合并惡性腫瘤、心功能不全、吞咽障礙、腸梗阻或其他疾病者;(3)近期接受磷結(jié)合劑治療者。

1.3 治療方法 2組均予以常規(guī)治療,包括低磷飲食、血液透析、抗凝治療等。在此基礎(chǔ)上,西那卡塞組給予鹽酸西那卡塞片(南京恒生制藥有限公司生產(chǎn))初始劑量為25 mg/次,餐后口服,1次/d,并根據(jù)患者iPTH等血生化指標(biāo)調(diào)整用藥劑量,每次增量幅度為25 mg,且間隔時(shí)間不低于3周,逐漸增加至75 mg/次,1次/d,最大劑量≤100 mg/次。聯(lián)合用藥組在西那卡塞組基礎(chǔ)上給予骨化三醇軟膠囊[正大制藥(青島)有限公司生產(chǎn)]治療:iPTH<600 pg/ml者,初始劑量為0.25 μg/次,1次/d,可根據(jù)血生化指標(biāo)調(diào)整用藥劑量,逐漸增加至0.50 μg/d;iPTH≥600 pg/ml者采用沖擊治療,1.00～2.00 μg/次,2次/周,于血液透析后服用。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血生化指標(biāo):采集2組靜脈血5 ml,經(jīng)離心操作(3 000 r/min,離心時(shí)間為10 min)后取上清液置于低溫環(huán)境(-80 ℃)保存待測(cè)。采用微量法檢測(cè)鈣離子、磷離子濃度,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清iPTH、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)水平及NOD樣受體家族蛋白3(NLRP3)表達(dá)量。(2)藥品不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:治療3個(gè)月后,患者iPTH水平較治療前降低≥75%,且鈣離子、磷離子濃度恢復(fù)正常;有效:患者治療3個(gè)月后iPTH水平降低25%～74%,且鈣離子、磷離子濃度有所改善;無效:患者治療3個(gè)月后iPTH水平降低<25%和(或)鈣離子、磷離子水平無改善?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)/率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合用藥組總有效率明顯高于西那卡塞組(97.56% vs. 82.93%,χ2=4.986,P=0.026),見表1。

表1 西那卡塞組與聯(lián)合用藥組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后血生化指標(biāo)比較 治療前,2組鈣離子、磷離子濃度和血清iPTH、TGF-α水平及NLRP3表達(dá)量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,與治療前比較,2組鈣離子濃度升高,磷離子濃度和血清iPTH、TGF-α水平及NLRP3表達(dá)量降低,且聯(lián)合用藥組升高/降低幅度大于西那卡塞組(P<0.01),見表2。

表2 西那卡塞組與聯(lián)合用藥組治療前后血生化指標(biāo)比較

2.3 ADR發(fā)生率比較 西那卡塞組與聯(lián)合用藥組ADR總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.20% vs. 9.76%,χ2=0.114,P=0.736),見表3。

表3 西那卡塞組與聯(lián)合用藥組ADR發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

目前CRF并SHPT的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,臨床認(rèn)為與腎臟病導(dǎo)致磷排出減少,1,25-二羥基維生素D生成受阻,繼而影響腸道鈣吸收,刺激甲狀旁腺代償性增生及相關(guān)激素分泌有關(guān)[7]。若不及時(shí)控制病情,可誘發(fā)骨骼、神經(jīng)、造血等多系統(tǒng)功能受損。針對(duì)CRF并SHPT患者,臨床多采用保守及手術(shù)治療,藥物治療為臨床首選方案,常用藥物包括鈣敏感劑、維生素D類似物等,但該病進(jìn)展迅速,且預(yù)后較差,單一用藥效果欠佳,故臨床多采用聯(lián)合用藥方案。

西那卡塞屬擬鈣劑,具有高生物活性,其藥理作用是通過刺激甲狀旁腺主細(xì)胞表面的鈣敏感受體,模擬鈣離子環(huán)境,增加其對(duì)鈣離子的敏感度,繼而抑制iPTH的合成及分泌,還可調(diào)節(jié)鈣敏感受體,抑制鈣離子調(diào)定點(diǎn),進(jìn)而改善血鈣水平[8]。骨化三醇屬維生素D3的重要活性代謝產(chǎn)物之一,其可直接作用于甲狀旁腺,抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖,降低激素的合成與分泌;此外該藥物還可通過腸道促進(jìn)鈣吸收,繼而改善機(jī)體血鈣水平,同步反饋到甲狀腺組織中,進(jìn)而阻滯甲狀腺素分泌[9-10]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組總有效率明顯高于西那卡塞組,表明骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療CRF并SHPT可進(jìn)一步提高療效,其原因在于骨化三醇聯(lián)合西那卡塞可以通過不同途徑抑制iPTH的合成及分泌,同時(shí)有助于改善機(jī)體鈣磷代謝紊亂,進(jìn)而提高臨床療效。此外,治療3個(gè)月后2組磷離子濃度及血清iPTH、TGF-α水平、NLRP3表達(dá)量明顯低于治療前,鈣離子濃度明顯高于治療前,且聯(lián)合用藥組各指標(biāo)優(yōu)于西那卡塞組,表明骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療CRF并SHPT可改善相關(guān)血生化指標(biāo)。吳曉鳳[11]研究表明,研究組(骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療)總有效率明顯高于西那卡塞組(單純西那卡塞治療),且研究組治療后iPTH(304±27)pg/ml、磷離子(1.41±0.07)mmol/L,分別低于西那卡塞組的(341±35)pg/ml、(1.63±0.09)mmol/L;研究組治療后鈣離子(2.97±0.12)mmol/L,高于西那卡塞組的(2.23±0.10)mmol/L,本研究結(jié)果與之相似。此外,本研究還針對(duì)用藥策略對(duì)NLRP3、TGF-α的影響進(jìn)行研究,進(jìn)一步明確藥物作用機(jī)制。NLRP3是一種新型炎性體,參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年來有研究表明,炎性體是機(jī)體免疫及應(yīng)激機(jī)制的重要防御成分,可激活炎性因子,導(dǎo)致細(xì)胞間質(zhì)浸潤,使腎小管出現(xiàn)慢性纖維化,繼而導(dǎo)致慢性腎臟病[12]。TGF-α具有刺激靜止性生長細(xì)胞增殖的功能,與細(xì)胞惡變及增殖存在相關(guān)性。CRF并SHPT患者的甲狀旁腺出現(xiàn)增生特性,TGF-α水平明顯增加,而骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療可通過改善TGF-α水平及NLRP3表達(dá)量而抑制病情進(jìn)展。本研究結(jié)果還顯示,2組ADR總發(fā)生率比較無差異,表明骨化三醇聯(lián)合西那卡塞的安全性較高,不易增加ADR。

綜上所述,骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療CRF并SHPT的臨床療效顯著,可通過有效改善TGF-α水平、NLRP3表達(dá)量而抑制病情進(jìn)展,改善鈣磷代謝,且安全性較高。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。