腹腔加壓氣溶膠化療治療結直腸癌腹膜轉移研究進展*

曹洪濤 王騰飛 吳勇 楊劭卿 劉超慧 綜述 韓振國 審校

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，根據(jù)美國癌癥學會2020 年全球癌癥統(tǒng)計報告，在全球范圍內，其發(fā)病率和死亡率分別居第3 位和第2 位[1]。轉移性疾病是導致結直腸癌患者死亡的主要原因，其中腹膜轉移（peritoneal metastasis，PM）是結直腸癌繼肝轉移之后第2 常見的轉移部位[2-3]。根據(jù)中國國家癌癥中心統(tǒng)計報告，2015 年中國新發(fā)結直腸癌患者約37.63 萬例。研究顯示，在結直腸癌患者群體中約11.2%存在PM，即使積極治療，大多數(shù)結直腸癌腹膜轉移（colorectal peritoneal metastases，CPM）患者仍在1 年內死亡[4-5]。

為了改善PM 患者的預后，國外研究團隊提出了腹腔加壓氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）[6]。作為一種新的腹腔內給藥方式，PIPAC 將藥物加壓后以氣溶膠的形式送入腹腔，使藥物直接接觸腹膜，作用于癌細胞。目前，近30 個國家的研究者開展了大量與PIPAC 相關的研究。本文就PIPAC 在CPM 中的最新研究進展進行綜述，以期為臨床實踐和研究提供參考。

1 理論基礎

PIPAC 本質上是一種腹腔內化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）方式。IPC 是一種可以使藥物直接與腹腔內癌細胞作用，進而殺滅癌細胞的一種治療方法。其原理包括：1）“腹膜-血漿”屏障能夠使腹腔內藥物濃度長時間維持在高水平，增加化療藥物對PM的直接細胞毒性，并減輕全身的不良反應。2）腹腔給藥時，化療藥物被腸系膜吸收后經(jīng)門靜脈進入肝臟，可對門靜脈內的腫瘤細胞和肝實質內轉移灶起到殺滅作用。3）肝臟首過效應能夠減少進入體循環(huán)的化療藥物，從而減輕藥物的全身毒副作用。

PIPAC 是一種基于物理原理來優(yōu)化腹腔內化療的治療方式，主要包括：1）以氣溶膠的形式改善藥物在腹腔內的分布；2）通過建立氣腹增加腹內壓對抗腫瘤組織間隙液壓；3）在給藥期間限制腹膜血液循環(huán)；4）通過控制腹腔中的環(huán)境參數(shù)提高藥物利用率[7]。與其他化療方法相比，PIPAC 具有以下優(yōu)勢：1）耐受性良好；2）不良反應??；3）藥物利用率高；4）可誘導對化療耐藥的腹膜癌的組織學消退[8]；5）治療過程中可通過腹腔鏡檢查評估治療效果，監(jiān)測病情進展程度，并指導后續(xù)治療[9]。

2 發(fā)展歷程

為了提高IPC 的療效，2000 年Reymond 等[10]研究團隊提出了“治療性氣腹”的概念，并在IPC 的基礎上結合氣溶膠和壓力的物理性質開發(fā)了一種新的裝置，該裝置可以在氣腹狀態(tài)下將藥物以氣溶膠的形式送入腹腔。但由于該裝置存在一定的技術問題，限制了其在臨床上的應用。2011 年，該團隊第一代裝置的基礎上研發(fā)了第二代裝置，新裝置不受濕度影響，可以產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定的氣溶膠，并且可以遠程操作，在保證手術順利進行的同時最大限度的保障醫(yī)務人員的安全等[6]。此后，這項創(chuàng)新性的技術經(jīng)歷了多次改進，研究者們在常規(guī)PIPAC 的基礎上引入不同的概念，開發(fā)了靜電PIPAC、高溫PIPAC、旋轉PIPAC 和超聲PIPAC 等。為了建立標準化的治療模式，多個國際專家小組就PIPAC 的操作流程、適應證/禁忌證、治療方案、治療模式等組織開展了多次結構化會議[11]。

3 操作流程、適應證和禁忌證

自PIPAC 應用于臨床以來，隨著技術的不斷改進，該治療方式已在多個PIPAC 醫(yī)療中心實現(xiàn)標準化[12]。PIPAC 的具體操作如下：患者取平臥位，使用兩個腹腔鏡套管針進入腹腔，建立氣腹。首先評估腹水量并抽取腹水進行細胞學檢查，如果無腹水，則進行腹腔沖洗后抽取沖洗液進行細胞學檢查。然后探查腹腔，記錄腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI），并至少取3 個有代表性的組織進行活檢。確認腹腔無泄漏后遠程啟動PIPAC，將藥物以氣溶膠的形式送入腹腔并維持30 分鐘，最后將腹腔內剩余氣溶膠通過微粒過濾器排放到封閉的氣溶膠廢物系統(tǒng)中（圖1）。

由于缺乏大型隨機對照研究，PIPAC 的適應證尚缺乏標準，正在進行的一項前瞻性研究（Clinicaltrials.gov；NCT03210298）或許有助于確定PIPAC 的適應證。作為一種可以用于PM 患者的姑息性治療方式，目前PIPAC 主要用于標準化療失敗、對化療藥物產(chǎn)生耐藥性、手術無法將病灶全部切除、不良組織病理學類型、合并難治性腹水、不適合細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的PM患者。盡管PIPAC 被認為是一種安全的治療方式，但是對于預期壽命不足3 個月、合并腸梗阻、純全腸外營養(yǎng)、合并失代償性腹水、同時行胃腸道腫瘤切除、既往對所用化療藥物出現(xiàn)過敏反應的患者禁止接受PIPAC 治療，此外，存在腹膜外轉移、ECOG 評分＞2分或門靜脈血栓形成被認為是PIPAC 治療的相對禁忌證[13]。

4 藥物方案

奧沙利鉑（oxaliplatin，OX）作為一種標準的化療藥物，通常用于全身化療來治療結直腸癌。根據(jù)HIPEC 的治療經(jīng)驗，OX 可以保持較高的灌流液濃度，擁有較強的組織穿透能力。因此，CPM 患者在PIPAC 治療時通常使用OX[14]。關于OX 經(jīng)PIPAC給藥（PIPAC-OX）的劑量，Dumont 等[15]的研究認為重復性PIPAC-OX 的最大耐受劑量為90 mg/m2（體表面積），但另外一項研究報告稱重復性PIPAC-OX 在120 mg/m2治療時沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性[9]。目前，大部分學者建議PIPAC-OX 的劑量為90～92 mg/m2，此外，為了增加腫瘤組織對奧沙利鉑的敏感性，可以在靜脈注射5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）和亞葉酸鈣（leucovorin，L）后接受PIPAC-OX[16]。

5 臨床應用

下文納入19 項研究，每項研究至少納入1 例接受PIPAC 治療的CPM 患者，并至少單獨提供一項以下結果：并發(fā)癥、腫瘤反應、生活質量、能否為CRS+HIPEC 提供條件、無進展生存期、總生存期和治療環(huán)境安全性，將所有研究結果進行分組匯總并分析。

5.1 并發(fā)癥

有多項研究提供了CPM 患者在PIPAC 治療后出現(xiàn)并發(fā)癥（CTCAE V4.0）的結果，見表1。在2020年之前發(fā)表的3 項研究[17-19]中納入21 例CPM 患者，共接受48 次PIPAC 治療，其中，4 例患者（19%）發(fā)生CTCAE 3 級腹痛，在這3 項研究中未發(fā)生3～5 級并發(fā)癥。Elleb?k 等[20]的研究共納入24 例CPM 患者，結果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)為1 級或2 級并發(fā)癥，發(fā)生1 例（4%）3 級并發(fā)癥，1 例（4%）4 級并發(fā)癥。Sieber 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)2 例CPM 患者發(fā)生4 級嚴重超敏反應。Tabchouri[22]等的研究發(fā)現(xiàn)185 次PIPAC 治療發(fā)生51 次（28%）并發(fā)癥，包括7 次（4%）3 級、4 級并發(fā)癥，有1 例患者術后死亡。Rovers 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)59次PIPAC 治療發(fā)生57 次（97%）1 級或2 級并發(fā)癥，4次（7%）3 級、4 級并發(fā)癥，有1 例患者術后死亡。Taibi 等[16]的研究共納入131 例CPM 患者，32 例（34%）在PIPAC 治療后發(fā)生了3 級、4 級并發(fā)癥。此外，Graversen 等[24]報告的早期數(shù)據(jù)沒有發(fā)生嚴重并發(fā)癥。在所有接受PIPAC 治療的CPM 患者中，最常見的并發(fā)癥是1 級或2 級腹痛、惡心、肝腎毒性和疲勞，經(jīng)保守治療可治愈。由于大多數(shù)研究沒有按照單純性PIPAC 和PIPAC 聯(lián)合全身化療進行分層，不除外由于治療強度增加致使并發(fā)癥發(fā)生率增高。

表1 CPM 患者在PIPAC 后出現(xiàn)的與治療相關的并發(fā)癥（CTCAE V4.0）

5.2 組織病理學和腫瘤標志物

8 項研究[16-17,19-20,22-23,25-26]單獨評估了CPM 患者接受PIPAC 治療后的組織病理學反應。其中5 項研究[19-20,23,25-26]共納入65 例CPM 患者，其中49 例可使用腹膜退化評分（peritoneal regression grading scale，PRGS）評估組織病理學反應，結果發(fā)現(xiàn)28 例（57%）病情好轉，14 例（30%）病情穩(wěn)定，7 例（14%）病情進展。3 項研究[19,25-26]提到18 例CPM 患者中有4 例接受單純性PIPAC 治療，其中1 例病情好轉，2 例病情穩(wěn)定，1 例病情進展。3 項研究[16,17,22]使用腫瘤退縮分級（tumor response grading system，TRGS）來評估組織病理反應，其中1 項研究結果顯示80 例CPM 患者中20例（74%）完全或部分緩解[22]；其余2 項研究納入的148 例CPM 患者中有53 例可評估，其中19 例（36%）完全緩解、24 例（45%）部分緩解、5 例（9%）病情穩(wěn)定，5 例（9%）病情進展。盡管上述研究大多未將患者進行分層，部分研究沒有提供評估標準，但研究顯示大部分CPM 患者接受PIPAC 后腫瘤反應良好。

2 項研究[23,26]評估了CPM 患者在PIPAC 治療前后腫瘤標志物水平的變化。其中1 項研究[26]對15 例患者中至少進行2 次PIPAC 的14 例患者進行評估，其中4 例患者的腫瘤標志物水平無法確定，剩余10例患者中2 例（20%）病情進展，6 例（60%）好轉，2 例（20%）穩(wěn)定。另外1 項研究[23]制定了評估標準，對納入的20 例CPM 患者中19 例治療前后CEA 變化進行評估，其中5 例（26%）病情進展，9 例（47%）好轉，5例（26%）穩(wěn)定。腫瘤標志物水平的降低提示PIPAC可能降低患者的復發(fā)率和轉移率。

5.3 腹水量、腹水細胞學檢查和PCI

3 項研究[20,23,26]評估了CPM 患者在PIPAC 治療后的腹水量變化。1 項研究評估了7 例接受PIPAC聯(lián)合全身化療的CPM 患者的腹水量，結果發(fā)現(xiàn)4 例（57%）腹水減少，但3 例（43%）增加[26]。1 項研究結果顯示7 例CPM 患者中3 例（43%）腹水減少，但沒有報告其他4 例的情況[20]；另外1 項研究結果顯示16例CPM 患者中5 例（31%）腹水減少，3 例（19%）腹水增加，其余8 例（50%）無明顯變化[23]。因此，難治性腹水作為PM 患者的核心癥狀之一，有望通過PIPAC改善。

3 項研究[20,23,25]評估了CPM 患者經(jīng)過PIPAC 治療腹水/腹腔灌洗液的細胞檢查反應，47 例CPM 患者接受了84 次PIPAC 治療，可評估的34 例患者中10例（29%）由陽性轉為陰性，20 例（59%）無變化，4 例（12%）由陰性轉為陽性。其中1 項研究[25]提到1 例患者在單純性PIPAC 后細胞檢查由陽性轉為陰性，接受PIPAC 聯(lián)合全身化療的2 例中1 例無變化、1 例由陰性轉為陽性。

2 項研究[16,23]單獨提供了CPM 患者接受PIPAC治療前后的PCI。Rovers 等[23]的研究結果顯示16 例至少接受2 次PIPAC 治療的CPM 患者的中位PCI由30 降至25。Taibi 等[16]的研究將131 例患者按照是否在圍手術期使用5-FU/L 分為2 組，研究發(fā)現(xiàn)PIPAC 治療后患者PCI 未出現(xiàn)明顯進展。在這2 項研究中可以觀察到大部分患者在PIPAC 治療后PCI降低。

5.4 無進展生存期和總生存期

3 項研究[16,23,27]報道了接受PIPAC 治療后CPM患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）（表2）。de Simone 等[27]的研究結果顯示至少接受兩次PIPAC-OX 治療的16 例CPM 患者的中位PFS為3 個月，但沒有提到從哪個時間點開始計算PFS。Rovers 等[23]對20 例接受過PIPAC-OX 治療的CPM患者中位隨訪8 個月后發(fā)現(xiàn)中位PFS 為3.5 個月。Taibi 等[16]的研究結果顯示PIPAC+5-FU/L 組中位PFS 為7 個月、中位總生存期（overall survival，OS）為13 個月，PIPAC 組中位PFS 為6 個月、中位OS為17 個月。8 項研究[16-17,20,22-23,27-29]報道了接受PIPAC 治療后CPM 患者的OS，其范圍為8～27 個月（表2）。其中6 項研究從接受第1 次PIPAC 治療開始計算，1 項研究從入組時間開始計算，1 項研究沒有指定基線時間點。2 項研究由于隨訪時間短，未達到中位OS。1 項研究提供了1 年生存率，6 項研究可通過Kaplan-Meier 生存曲線估計1 年生存率，其范圍從30%至67%不等。從報告的PFS 和OS 結果來看，PIPAC 有望延緩腫瘤進展，延長生存期，提高晚期CPM 患者的生存率。

5.5 為CRS+HIPEC 提供條件

5 項研究[17,20,23,30-31]評估了CPM 患者在PIPAC治療后能否行CRS+HIPEC。3 項研究[20,23,30]中75例CPM 患者在接受PIPAC 治療后無法滿足CRS+HIPEC 的條件，但術中觀察到大部分患者的PCI 降低。Demtr?der 等[17]的研究顯示17 例CPM 患者中2 例（12%）在PIPAC 治療后接受CRS+HIPEC。Girshally 等[31]的研究顯示6 例CPM 患者在PIPAC 治療后接受CRS+HIPEC。上述研究顯示，對于基線PCI 較高的患者，PIPAC 可以作為CRS+HIPEC 前的新輔助治療，為CRS+HIPEC 提供條件。

5.6 生活質量

2 項研究[22,32]評估了CPM 患者在PIPAC 治療后的生活質量。Tabchouri 等[22]評估了20 例CPM 患者在PIPAC 治療后的生活質量，結果顯示所有患者的生活質量相對穩(wěn)定。Lurvink 等[32]收集了20 例CPM 患者在PIPAC 治療期間的患者報告結果，結果發(fā)現(xiàn)CPM 患者在接受多次單純性PIPAC 后可能出現(xiàn)與治療相關的自限性癥狀惡化。上述研究顯示在PIPAC治療期間患者的生活質量相對穩(wěn)定，并在治療后有改善的趨勢。

5.7 環(huán)境安全性

3 項研究[23,33-34]通過在PIPAC 治療過程中采集多處樣本評估了醫(yī)護職業(yè)暴露風險。結果顯示，所有樣品中都均未檢測到OX。因此，遵守相關安全指南不會增加職業(yè)暴露風險。

由于尚缺乏統(tǒng)一的治療標準，現(xiàn)有研究存在一定局限性，如納入的CPM 樣本量小、治療方案不統(tǒng)一、大多數(shù)研究未分層研究、基線時間不一致、腫瘤反應評估標準不一致等，這都可能影響對研究結果的解釋。與傳統(tǒng)HIPEC 相比，PIPAC 將藥物以氣溶膠的形式送入腹腔后藥物在腹腔內分布更均勻、對實體腫瘤滲透性更強、組織藥物濃度更高。此外，接受PIPAC 治療的患者全身不良反應更少，腫瘤反應更好，但較高的氣腹壓力和較長時間CO2氣腹可能誘發(fā)高碳酸血癥，對圍手術期患者的機體功能造成一定影響。盡管存在這些局限性，但對于CPM 患者來說，PIPAC 可以被認為是一種可行的、安全的、有效的、耐受性良好的治療方式，對患者的生活質量沒有明顯負面影響。

6 結語

目前大部分研究未分層，妨礙了對并發(fā)癥、腫瘤反應、生存期等結果的解釋，無法與其他治療方式進行對比。因此根據(jù)現(xiàn)有的研究結果，無法明確CPM患者接受PIPAC 是否具有額外益處。未來的研究應該注重標準化，鼓勵研究者提供基于原發(fā)腫瘤、治療方案及治療模式的分層結果，進而更準確地解釋結果。目前有三項針對CPM 患者的前瞻性研究正在進行中，分別采用單純性PIPAC[35]、PIPAC 聯(lián)合全身化療（Netherlands Trial Register；NL8303）、單純性PIPAC或聯(lián)合全身化療（Clinicaltrials.gov；NCT03868228）。

與所有的新型治療方法一樣，PIPAC 治療尚缺乏長期結果，目前仍建議在臨床試驗中進行PIPAC。盡管PIPAC 已經(jīng)在全球多個醫(yī)療中心被用于治療CPM，但仍應將其視為一種新技術。目前PIPAC 的最佳治療方案和治療模式等尚未達成共識，仍需要大量前瞻性隊列研究和隨機對照試驗的結果來探索驗證，并深入分析這些結果以確定將PIPAC 用于CPM 患者的最佳適應證和額外益處。

本文無影響其科學性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。