周 超,范天昌,白勇鑫 綜述 周維山 審校

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一,按照分化程度不同主要分為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)、未分化型甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)和甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)。其中分化型甲狀腺癌又包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)、甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)[1]。多數(shù)甲狀腺癌經過手術治療和131I治療后都可以得到有效控制。對于部分患者尤其是老年患者在確診時已經是晚期甲狀腺癌,或者年輕患者由于對碘吸收不敏感而無法進行131I治療時[2],需要進行外放射治療(external beam radiotherapy,EBRT)[3]。本文就EBRT在甲狀腺癌治療中的推廣應用進行討論。

1 概 要

早在1960年,EBRT就已經被應用于解決部分手術切除不完全、病灶局部殘留等手術治療所存在的問題[4]。Chow等[5]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn),甲狀腺癌術后患者在進行EBRT后的5年生存率從38%增高至67%。然而,Biermann等[6]發(fā)現(xiàn),接受放療的患者無一例復發(fā),而對照組僅有3%的復發(fā)率,該差異不具有統(tǒng)計學意義。盡管缺乏隨機對照研究,但通過回顧現(xiàn)有的數(shù)據(jù),美國甲狀腺協(xié)會、美國頭頸協(xié)會內分泌外科委員會和英國甲狀腺協(xié)會指南仍然支持對特定的病例使用EBRT。美國甲狀腺協(xié)會在其指南中指出:凡是確診時年齡大于45歲、有明顯腺外浸潤癥狀以及高度懷疑鏡下殘留的患者均應該進行EBRT[7]。美國頭頸協(xié)會內分泌外科委員會指出手術不能完全切除或者手術切除后鏡下仍有殘留且對131I治療不敏感患者建議行EBRT。英國甲狀腺協(xié)會也建議患者年齡在45歲以上、有局部復發(fā)或者擴散的臨床病理因素(包括組織類型分化較低、對131I攝取不敏感、局部轉移)的患者也應當進行EBRT[8]。因此,部分切除不凈、局部殘留、131I治療不敏感、病灶局部轉移或者姑息治療的甲狀腺癌患者給予EBRT能夠有效阻止腫瘤進一步發(fā)展,改善預后,提高生存率。

通常,甲狀腺的放療范圍越大療效越好,但是大范圍照射帶來的不良反應也會增加。EBRT的范圍應根據(jù)術前影像結果和術中的具體情況、術后的病理情況綜合確定。通常甲狀腺癌EBRT范圍包括甲狀腺整體以及甲狀腺周圍的靜脈和淋巴結,上從舌骨下至主動脈弓,覆蓋頸部Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區(qū)以及部分Ⅴ區(qū)的淋巴結和結締組織[9]。經過半個多世紀的發(fā)展,EBRT在甲狀腺癌治療的應用中越來越成熟。但是普通EBRT照射靶區(qū)形狀不規(guī)則、照射范圍廣、靶區(qū)內照射劑量分布不均會導致周圍正常組織產生較強的毒副反應[10, 11]。隨著放療技術進入精確放療時代,甲狀腺癌EBRT治療逐漸開始采用調強放療照射,這有效彌補了EBRT普通照射的缺點。與普通照射相比,精準放療能夠將射線準確地集中在癌灶部位,有效降低了癌灶部位周圍組織和器官的照射劑量,這樣不僅可以增加癌灶的局部控制率、減少輻射對周圍組織器官造成的毒副反應,還可以增加治療效果,改善患者放療后生活質量[12]。同理甲狀腺EBRT劑量并不是越大越好。大劑量輻射給甲狀腺患者造成的副損傷也不可忽視。經過幾十年的經驗積累,甲狀腺癌的外放射輻射劑量主要由術后病灶殘留情況決定。目前達成的共識是手術切除后病灶肉眼可見推薦劑量為70 Gy,術后病理切緣陽性推薦劑量66 Gy,術后鏡下可見甲狀腺床、氣管食管溝和Ⅵ區(qū)有殘留病灶推薦劑量60 Gy,術后鏡下可見Ⅱ-Ⅴ、Ⅶ區(qū)有殘留病灶推薦劑量54 Gy[13]。研究表明甲狀腺癌無論病理類型,只要有手術指征均應該進行手術切除。然而EBRT在甲狀腺癌治療中只作為輔助手段,是否應該對患者實施EBRT應該根據(jù)病理類型、病變侵犯部位和范圍、手術切除情況及年齡等因素而定[14]。

2 臨床應用效果

2.1 在DTC中的應用 DTC的標準治療方法是手術,對于有復發(fā)風險的患者,在甲狀腺全切除或接近全切除后進行放射性碘內照射治療(radioactive iodine,RAI)可以將復發(fā)風險降至最低。然而,當DTC出現(xiàn)淋巴結轉移或者甲狀腺外轉移灶時,即使手術后使用RAI,患者甲狀腺癌復發(fā)和死亡的風險仍然較高,并且甲狀腺癌復發(fā)和死亡的風險會隨著年齡的增加而上升[15]。研究表明,當DTC患者失去手術機會或者手術治療失敗時,EBRT對這部分患者具有很好的療效,預示著EBRT可以改善晚期甲狀腺癌患者的預后[16]。但是,使用EBRT作為局部浸潤性甲狀腺癌初步治療的組成部分是有爭議的。Biermann等[6]發(fā)現(xiàn),盡管DTC患者手術后接受EBRT后沒有出現(xiàn)復發(fā)情況,但是沒有接受EBRT的DTC患者復發(fā)率僅為3%,差異沒有統(tǒng)計學意義。相反,EBRT給患者帶來一系列毒副反應,嚴重影響患者生活質量。同時他們發(fā)現(xiàn)在局部浸潤性甲狀腺乳頭狀癌的初始治療中,輔助性EBRT與生存率無關。最新的指南建議,在腫瘤初次手術完全切除后不常規(guī)使用EBRT[17]。但是當甲狀腺癌切除術后出現(xiàn)大量殘余癌灶、廣泛轉移或者甲狀腺攝碘功能異常時,對DTC患者使用EBRT治療是一種有效的補充性治療方案,能夠有效控制晚期DTC疾病進程[18, 19]。

2.2 在MTC中的應用 MTC比PTC和FTC少見,患者出現(xiàn)遠處轉移并不少見,甲狀腺手術切除仍然是MTC的主要治療方法[20]。但患者早期出現(xiàn)遠處轉移導致大部分MTC患者在被確診時已經失去手術機會。此外,絕大多數(shù)MTC不攝碘或者攝碘功能極低,這意味著131I治療對MTC患者治療無效[21]。因此,EBRT是MTC患者的一個重要治療手段。然而,因為沒有前瞻性試驗研究EBRT在MTC中的作用。因此,EBRT對MTC患者的益處難以評估。Martinez等[20]發(fā)現(xiàn)EBRT對MTC和淋巴結陽性患者的生存率無明顯影響。但是,MTC患者術后EBRT的目的并不是為了提高生存率,而是為了控制患者的局部復發(fā)風險。有研究發(fā)現(xiàn)EBRT可以持續(xù)控制晚期MTC患者的進展且能夠有效地控制MTC的復發(fā)[22, 23]?？傊?與DTC一樣,有明顯淋巴結及遠處轉移的患者可以考慮EBRT治療,以改善局部癥狀,預防部分患者局部復發(fā)。

2.3 在ATC中的應用 ATC在甲狀腺癌中發(fā)病率較低,但是其發(fā)展迅速、呈高度惡性、早期便有頸部淋巴結轉移、或者侵犯血管、食管。常常經過血運向肺、骨轉移,預后極差,平均生存期僅有4～6個月[24]。ATC在發(fā)現(xiàn)時往往已經失去手術機會,對ATC患者進行EBRT治療可以有效緩解患者臨床癥狀以及增高遠處轉移灶的控制率[25]?，敻覃愄毓麽t(yī)院提倡對有手術指征者應爭取手術切除,常規(guī)術前術后行EBRT,他們的數(shù)據(jù)表明接受手術加放療治療的患者與僅接受姑息性放療治療的患者相比,局部無進展率明顯更高,中位生存率更高[26]。近年來,EBRT與化療藥物聯(lián)合應用在ATC的治療上取得了進展。盡管沒有前瞻性的隨機研究評估EBRT聯(lián)合化療對ATC治療有積極作用,但是人們普遍提倡對ATC實施EBRT聯(lián)合化療[27]。Cortes-Mateus等[28]發(fā)現(xiàn),在術前術后實施EBRT時聯(lián)合小劑量阿霉素能夠有效提高患者生存率。阿霉素不僅可以作為一種化療藥物消滅癌細胞,還可以作為一種放療增敏劑,增加EBRT的治療效果。此外,EBRT與新型生物制劑聯(lián)合應用可能會更進一步改善ATC的預后?？傊?ATC侵襲性非常強、進展快、預后極差,任何單一的治療方式均無法有效改善預后。EBRT在ATC治療中起著關鍵作用,對ATC患者進行以EBRT為主聯(lián)合化療加手術治療可能在一定程度上控制疾病進展、緩解局部癥狀、改善患者預后、延長生存期。

3 毒副反應

研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺對輻射具有良好的耐受性,但是對甲狀腺癌患者實施EBRT難免會發(fā)生輻射的毒副反應[29]。EBRT對甲狀腺床和頸部的最常見急性毒性包括咽炎、黏膜炎、味覺障礙、口干、吞咽困難、聲音嘶啞、放射性皮炎、體重減輕、厭食、營養(yǎng)不良和疲勞。Schuck等[30]發(fā)現(xiàn),接受EBRT的甲狀腺癌患者出現(xiàn)1～2級急性毒性十分常見,在放療結束后這些反應通常會得到改善。3級急性毒性較為罕見,一旦出現(xiàn)3級急性毒性則需要住院進行胃管營養(yǎng)支持或者氣管切開并且降低輻射劑量甚至終止治療。EBRT的晚期毒副效應是由受照組織的纖維化和萎縮引起的。這些可導致皮膚和肌肉纖維化、食管或氣管狹窄、咽部狹窄引起的慢性吞咽困難、頸動脈狹窄和繼發(fā)性惡性腫瘤。Gal等[31]發(fā)現(xiàn),接受EBRT>18個月的患者與接受RAI治療的患者相比,吞咽和咀嚼能力下降。此外,與甲狀腺切除術患者相比,接受EBRT>18個月的患者在唾液功能、味覺方面及生活質量均下降。隨著放療進入精確放療時代,EBRT的毒副反應大幅度降低、療效增加、正常組織接受更少的輻射劑量,安全性得到大大提高。

最新專家共識和指南建議,甲狀腺癌患者經過首次手術治療后,不推薦常規(guī)使用EBRT[7],但有充足的證據(jù)支持EBRT可以降低晚期甲狀腺癌轉移及控制局部復發(fā)率,在一定程度上可提高患者的存活率[32]。有病例報告認為,EBRT可行且有效,但缺乏有力循證醫(yī)學證據(jù);同時,需要更多研究證實EBRT的療效,找到如何降低其毒副反應,為更多的甲狀腺癌患者帶來福音。