高雄激素和胰島素抵抗對多囊卵巢綜合征孕婦胎盤病理影響的研究進(jìn)展

周麗娜, 韓延華, 耿甜甜, 劉 麗

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué), 黑龍江 哈爾濱, 150006;2. 長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)診療中心, 吉林 長春, 130021;3. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科二科, 黑龍江 哈爾濱, 150040)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病,發(fā)病率為5%～15%[1], 對患者的生殖、代謝等方面均有不良影響[2-3]。PCOS患者發(fā)生異常子宮出血、不孕、抑郁、胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病、高脂血癥、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌等疾病的風(fēng)險均較健康女性顯著增加[4-5]。胎盤是影響妊娠過程、分娩結(jié)局和子代發(fā)育狀況的重要介質(zhì)[6], 但PCOS特有的胎盤病理學(xué)特征目前尚未闡明。PCOS表型具有多樣性,可能混雜并發(fā)癥,且PCOS相關(guān)胎盤功能障礙的研究對倫理學(xué)及方法學(xué)提出了挑戰(zhàn),因此目前很難確定PCOS患者胎盤受損的精確機(jī)制。PCOS與不良妊娠結(jié)局存在著密切關(guān)聯(lián),其發(fā)病原因可否追溯至胚胎發(fā)育甚至妊娠宮內(nèi)環(huán)境改變已成為很多研究者的關(guān)注焦點。越來越多的證據(jù)表明,雄激素過多和IR可能對胎盤功能產(chǎn)生負(fù)面影響。根據(jù)“巴克假說”,即“健康和疾病發(fā)展起源學(xué)說”,子宮內(nèi)營養(yǎng)、內(nèi)分泌、代謝和炎癥環(huán)境的改變可能會改變胎兒發(fā)育過程中的基因表達(dá),并易引發(fā)非傳染性疾病[7]。本文綜述高雄激素和IR對PCOS患者胎盤的病理影響,總結(jié)PCOS相關(guān)胎盤功能障礙的研究現(xiàn)狀,以期為預(yù)防PCOS相關(guān)妊娠并發(fā)癥以及PCOS患者子代相關(guān)疾病的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 高雄激素對PCOS患者胎盤功能的影響

妊娠期間,女性的雄激素水平會生理性增高[8]。流行病學(xué)研究[9]表明,產(chǎn)前暴露于過量雄激素可能導(dǎo)致后代出現(xiàn)PCOS樣表型和生殖、代謝、心血管及行為功能障礙。研究[10]顯示, PCOS患者妊娠晚期表現(xiàn)出睪酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮高水平狀態(tài),且此現(xiàn)象與胎兒性別無關(guān)。由此提示,即使未觀察到女性胎兒的男性化改變,母體PCOS本身也可能造成雄激素過高的不利于胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育的環(huán)境。母體雄激素不能直接穿過胎盤[11], 可能通過對胎盤或胎兒類固醇激素的生成產(chǎn)生編程效應(yīng)而改變胎兒-胎盤組織內(nèi)的雄激素水平[12], MALIQUEO M等[13]證實了此種假設(shè)。然而,妊娠期母體雄激素水平是否與胎兒-胎盤組織中的雄激素水平相關(guān)仍存在爭議。相關(guān)研究[14]認(rèn)為,無論胎兒性別, PCOS孕婦分娩的新生兒臍帶血中睪酮和雄烯二酮水平均升高,但亦有研究[15-17]顯示, PCOS孕婦分娩的女嬰臍帶血中雄激素水平與對照組相比并無顯著差異,甚至雄烯二酮水平降低,這些差異可能是由研究設(shè)計、病例納入和臍帶血采集方法不同等引起的。

研究[18]證實,雄激素受體在人和動物的胎盤中表達(dá)。PCOS動物模型研究[19-20]顯示,產(chǎn)前高雄激素狀態(tài)與胎兒生長受限和出生低體質(zhì)量相關(guān),表明妊娠期間高雄激素水平可能對胎盤功能產(chǎn)生影響。SUN M等[21]研究發(fā)現(xiàn),妊娠晚期雄激素干預(yù)會增高胎盤組織中雌激素受體-α、雌激素受體-β、雄激素受體和17 β-羥基類固醇脫氫酶-2表達(dá)水平,且循環(huán)雄激素水平與雌激素水平呈正相關(guān)。胎盤組織宏觀測量結(jié)果顯示,雄激素干預(yù)會使胎盤質(zhì)量(PW)和胎兒體質(zhì)量(BW)降低,但BW/PW值未顯著改善(BW/PW值可推斷胎盤適應(yīng)胎兒生長需求的效率,是衡量胎盤功能不全和胎兒宮內(nèi)生長受限的常用指標(biāo))[22-23]。值得注意的是, SUN M等[21]隨后觀察發(fā)現(xiàn),妊娠期間高雄激素狀態(tài)的雌鼠后代在發(fā)育成熟后出現(xiàn)代謝功能障礙,驗證了雄激素過量在代謝性疾病發(fā)生中的作用。另有研究[24]發(fā)現(xiàn),妊娠晚期的雄激素干預(yù)可通過降低胎盤氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)水平而降低BW和PW, 但BW/PW值無顯著變化。GOPALAKRISHNAN K等[25]進(jìn)行嚙齒類動物模型研究發(fā)現(xiàn),妊娠期雄激素表達(dá)水平增高可以減少子宮動脈血流量,增加低氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá),降低BW和PW。妊娠期高雄激素血癥動物模型通?；谀阁w雄激素干預(yù)而構(gòu)建[26-28], 且構(gòu)建嚙齒類動物PCOS模型通常選擇妊娠晚期作為雄激素干預(yù)時間,故這些發(fā)現(xiàn)不能解釋早期胎兒-胎盤發(fā)育時間點潛在的雄激素效應(yīng)機(jī)制。BECKETT E M等[12]基于綿羊模型發(fā)現(xiàn),妊娠65 d時的高雄激素水平就會引起胎盤結(jié)構(gòu)分化的差異,導(dǎo)致宮內(nèi)生長受限和胎兒低BW,為闡明妊娠期間胎盤的分化發(fā)育過程提供了一定的參考依據(jù)。

研究[29-31]顯示,產(chǎn)前雄激素暴露與胎盤血管病變的發(fā)生有關(guān)。妊娠大鼠相關(guān)研究[32]發(fā)現(xiàn),雄激素升高會損害妊娠期子宮血液供應(yīng)狀態(tài),并增加缺氧反應(yīng)因子的表達(dá)。此外,基于大鼠模型,妊娠期高雄激素血癥已被證實可降低胎盤促血管生成因子的表達(dá)[33]。子癇前期主要表現(xiàn)為母體高血壓、蛋白尿和血管損害,與雄激素過多存在相關(guān)性[34]。流行病學(xué)研究[35]表明,與對照組相比,子癇前期孕婦血清中雄烯二酮和睪酮水平更高。子癇前期發(fā)病部位涉及母體和胎兒,常被認(rèn)為由早期胎盤發(fā)育異常引起。PCOS患者妊娠期肥胖發(fā)生率、妊娠期糖尿病(GDM)患病率和輔助生殖技術(shù)應(yīng)用率均偏高,而這些因素均為子癇前期的已知危險因素[36]。研究[34]表明,異常的滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和母體螺旋動脈重構(gòu)受損是子癇前期的易感因素。PALOMBA S等[37]研究表明,與非PCOS對照組相比,妊娠早期的終末階段時(妊娠第12周末)PCOS患者胎盤血管內(nèi)滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤存在缺陷,這為雄激素過量與子宮螺旋動脈重構(gòu)損傷的關(guān)聯(lián)提供了證據(jù)支持。SOTO E等[38]證實,妊娠晚期子癇前期患者的胎盤絨毛病變發(fā)生率和炎癥標(biāo)志物表達(dá)水平較對照組(無先兆子癇并發(fā)癥)更高,且抗血管生成因子的比例高于促血管生成因子。此外有研究[39-40]基于組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn),子癇前期孕婦的胎盤較正常對照組(無先兆子癇)具有更高的脂質(zhì)含量和氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平。由此提示,抗氧化劑、抗炎劑、血管擴(kuò)張劑,甚至二甲雙胍等降糖藥可能會在預(yù)防子癇前期中發(fā)揮一定效果[41-42]。盡管相關(guān)分子靶點尚未在PCOS胎盤病理中得到實驗驗證,但雄激素過量依然可能是PCOS和子癇前期發(fā)生的共同病理基礎(chǔ),2種疾病可能存在相似的預(yù)防或治療策略。

2 IR對PCOS患者胎盤功能的影響

正常妊娠過程中,胰島素敏感性會隨著孕周的增加而降低,其原因是機(jī)體通過胎盤優(yōu)先輸送葡萄糖至胎兒,這有助于為發(fā)育中的胎兒提供足夠的營養(yǎng)支持[43-44]。此時,母體胰島β細(xì)胞需要有良好的適應(yīng)能力,如增加數(shù)量或提高胰島素分泌量,以應(yīng)對機(jī)體可能出現(xiàn)的IR狀態(tài)。若胰島β細(xì)胞不能充分適應(yīng)和調(diào)節(jié)妊娠期間增加的代謝需求,將引發(fā)機(jī)體葡萄糖耐受不良、高血糖和GDM。對妊娠早期人類胎盤組織的體外研究[45]表明,妊娠早期高血糖可能會升高流產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限和子癇前期的發(fā)生率,而滋養(yǎng)層侵襲受損可能是主要原因。與非妊娠PCOS患者相比,妊娠PCOS患者表現(xiàn)出高血糖、高胰島素血癥和脂質(zhì)異常[37]。孕前IR是PCOS的臨床表現(xiàn)之一,大約1/3的PCOS肥胖婦女表現(xiàn)出糖耐量受損,且與肥胖無關(guān)[46]。胎盤作為妊娠期間重要的內(nèi)分泌器官,可分泌多種胎盤肽,如胎盤催乳素、肝細(xì)胞生長因子及脂肪因子等,在調(diào)控母體胰島β細(xì)胞功能方面發(fā)揮作用,這對于維持正常妊娠過程必不可少[47]。因此,關(guān)注并探究妊娠期間IR與PCOS患者胎盤功能相關(guān)的病理機(jī)制,可能是解決PCOS妊娠相關(guān)問題的關(guān)鍵。

胎盤會表達(dá)大量胰島素受體和胰島素樣生長因子受體,其與胎盤的發(fā)育和功能的調(diào)節(jié)具有密切聯(lián)系[48]。在妊娠早期,胰島素受體主要表達(dá)于面向母體循環(huán)的合體滋養(yǎng)細(xì)胞,而在妊娠晚期,胰島素受體主要表達(dá)于面向胎兒循環(huán)的胎盤內(nèi)皮細(xì)胞[49]。胰島素受體在妊娠中的不同作用和影響主要受母體血漿胰島素水平的調(diào)節(jié),但在妊娠晚期其可能主要由胎兒血漿胰島素水平?jīng)Q定。相關(guān)研究[48-50]發(fā)現(xiàn), 1型糖尿病和GDM孕婦胰島素/胰島素樣生長因子受體系統(tǒng)是失調(diào)的,這些改變影響著胎盤營養(yǎng)物質(zhì)向胎兒的釋放。此外,IR可能對早期胎盤形成具有負(fù)面影響,由于IR可減弱胰島素生長因子-Ⅰ信號的傳導(dǎo),而胰島素生長因子-Ⅰ信號對母體螺旋動脈滋養(yǎng)層的侵襲非常重要。反之,添加胰島素增敏劑可以恢復(fù)正常信號傳導(dǎo)并促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移和侵襲[51]。研究[52]表明, PCOS女性在妊娠早期顯示出較低的胰島素生長因子-Ⅰ水平,這可能是由IR造成的。

PCOS是GDM的已知危險因素之一,但GDM通常在孕中期才確診,如何早期發(fā)現(xiàn)并控制GDM的發(fā)生與發(fā)展一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問題。IR是判斷及預(yù)測GDM發(fā)生的良好臨床指標(biāo)[53], 故在孕早期定期檢測PCOS妊娠患者血清葡萄糖、胰島素代謝水平很有必要。MENG Q等[54]探討GDM患者胎盤血管病變機(jī)制發(fā)現(xiàn),胎盤組織中血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體-2表達(dá)減少,末端絨毛血管發(fā)生退行性改變,故GDM是影響胎盤血管病變的重要因素之一。ZHOU J等[55]以GDM患者胎盤內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系為雙重驗證研究模型,發(fā)現(xiàn)GDM和高血糖狀態(tài)均會抑制胎盤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和成管能力,且絲裂原活化蛋白激酶1/2-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2通路受抑制很可能是介導(dǎo)此現(xiàn)象的機(jī)制。另有研究[56-57]表明, GDM孕婦胎盤產(chǎn)生和釋放的脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素可能發(fā)生改變,而這可能與胎盤氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)。脂肪因子除了調(diào)控胰島素敏感性外,還可能參與胎兒生長調(diào)節(jié),其在PCOS患者妊娠過程中的作用值得進(jìn)一步研究[58]。

3 小 結(jié)

PCOS患者妊娠期間,母體和胎兒的疾病發(fā)生率均較高,而胎盤是影響妊娠和分娩結(jié)局的關(guān)鍵介質(zhì),提示PCOS患者妊娠期間發(fā)生胎盤功能障礙存在可能性。產(chǎn)前高雄激素及糖脂代謝異常引起的胎盤結(jié)構(gòu)和功能異常,可能是PCOS患者胎兒糖脂代謝異常和子代出現(xiàn)低體質(zhì)量出生兒、巨大兒甚至成年后發(fā)生內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病的主要原因。闡明PCOS患者妊娠期胎盤結(jié)構(gòu)和功能異常的原因及相應(yīng)胎盤病理學(xué)特征,能夠為有效防治由PCOS患者異常宮內(nèi)環(huán)境引起的子代PCOS及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病提供依據(jù),盡可能明確“胎源性疾病”可能的致病因素,從而降低PCOS患者子代的PCOS及代謝系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險。但由于諸多動物的胎盤在解剖結(jié)構(gòu)特征及妊娠期發(fā)育周期方面均與人類的胎盤存在較大差異,未來亟需開展更多基于人類胎盤的研究以制訂干預(yù)策略,從而更好地改善PCOS患者及其子代的身體狀況與生活質(zhì)量。