賈瑋瑋, 張 慶, 王 冰

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 河南 鄭州, 450014)

隨著產(chǎn)前篩查及診斷技術(shù)的快速發(fā)展,無(wú)創(chuàng)、直觀、無(wú)致畸作用、可重復(fù)的超聲檢查不僅可以檢出明顯的結(jié)構(gòu)異常,還可檢出微小的、一過(guò)性非特異性改變的超聲軟指標(biāo)[1]。頸項(xiàng)透明層(NT)厚度測(cè)量是妊娠11～13+6周胎兒超聲檢查的常規(guī)項(xiàng)目。NT增厚被認(rèn)為是一種與遺傳學(xué)異常、結(jié)構(gòu)異常及其他病理狀況有關(guān)的超聲標(biāo)記物[2]。隨著產(chǎn)前遺傳學(xué)技術(shù)研究的不斷發(fā)展,與胎兒NT增厚有關(guān)的產(chǎn)前診斷方法也在不斷進(jìn)步。本文就胎兒NT增厚的產(chǎn)前診斷的研究進(jìn)展予以綜述。

1 NT的定義及生理機(jī)制

NT指妊娠早期(11～13+6周)檢測(cè)出的胎兒頸后皮下積液,超聲表現(xiàn)為頸后檢出無(wú)回聲區(qū)。由于此時(shí)期胚胎的淋巴系統(tǒng)發(fā)育尚不完善,頸項(xiàng)部的淋巴管內(nèi)會(huì)一過(guò)性地積聚少量的淋巴液,形成暫時(shí)的頸項(xiàng)透明層。而妊娠14周以后,胎兒淋巴系統(tǒng)的迅速發(fā)育會(huì)使頸部淋巴管與頸靜脈竇之間相通,將積聚的淋巴液疏散至血液系統(tǒng),頸后積液也會(huì)逐漸消散[3]。

2 NT測(cè)量的異常范圍

在妊娠11～13+6周期間, NT厚度會(huì)因胎兒頭臀長(zhǎng)(45～84 mm)的變化而變化。既往研究[4]認(rèn)為當(dāng)頭臀長(zhǎng)分別為45 mm與84 mm時(shí), NT厚度的中位數(shù)分別為1.2 mm與1.9 mm, 第95百分位則分別為2.1 mm及2.7 mm, 而第99百分位數(shù)為3.5 mm并未隨頭臀長(zhǎng)變化。然而HUI L S等[5]近年來(lái)對(duì)超過(guò)8萬(wàn)名NT增厚胎兒的研究表示, 3.5 mm與第99百分位、3.0 mm與第95百分位之間的關(guān)系并不明確,提出中位數(shù)的1.9倍是更合適的閾值。相關(guān)研究[4]顯示,與將NT增厚的截?cái)嘀刀x為2.5 mm相比,定義為3.0 mm、3.5 mm時(shí)致病性染色體異常的漏診率分別為2.26%及4.52%。

目前國(guó)內(nèi)外各產(chǎn)前診斷中心對(duì)于NT異常范圍的具體截?cái)嘀等源嬖跔?zhēng)議。國(guó)際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)并沒有明確NT增厚范圍的嚴(yán)格定義,英國(guó)胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)采用第95百分位數(shù)作為標(biāo)準(zhǔn),美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACOG)和母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)則認(rèn)同3.0 mm或第99百分位的閾值[6-7], 方法并不統(tǒng)一。當(dāng)前中國(guó)臨床上大多將固定的數(shù)值如NT≥2.5 mm或3.0 mm作為截?cái)嘀礫4, 7], 也有部分機(jī)構(gòu)采用高于第95百分位為異常標(biāo)準(zhǔn)[8]。因各地區(qū)及人群的特異性與差異性,中國(guó)尚未有與NT最佳界值有關(guān)的權(quán)威數(shù)據(jù)研究。毋庸置疑的是在孕早期的不同時(shí)期應(yīng)使用不同的截?cái)嘀祦?lái)判斷NT是否異常才更具有特異性以及敏感性。

3 NT增厚的形成機(jī)制

3.1 頭頸部淋巴管發(fā)育障礙

正常胎兒在14周后頸項(xiàng)透明層應(yīng)消退,如果胎兒淋巴系統(tǒng)發(fā)育不良,積聚在頸部的淋巴液不能及時(shí)連通頸部靜脈竇的進(jìn)行引流,導(dǎo)致NT增厚顯著[3]。

3.2 心臟系統(tǒng)異常

研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)共同參與心臟及淋巴系統(tǒng)發(fā)育的基因(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因-A, 活化T細(xì)胞因子等)發(fā)生突變時(shí)可能會(huì)引起頸部積液及多種胎兒心臟異常。相關(guān)基因主要編碼內(nèi)皮細(xì)胞, BEKKER M N等[9]認(rèn)為內(nèi)皮損傷會(huì)導(dǎo)致先天性心臟畸形的胎兒NT增厚。

3.3 細(xì)胞外間質(zhì)成分改變

與染色體異常胎兒皮膚免疫組織化學(xué)的相關(guān)研究[8]顯示,編碼組成蛋白的21、18及13號(hào)染色體基因數(shù)量的變化,會(huì)特異性地增加細(xì)胞外間質(zhì)中的透明基質(zhì)成分,可將大量的細(xì)胞外液吸附至頸部皮膚發(fā)生海綿狀的改變。

3.4 其他

頭頸部血管過(guò)度充盈導(dǎo)致靜脈回流障礙時(shí)同樣可導(dǎo)致淋巴液積聚于頸項(xiàng)部,如橫膈膜缺損時(shí)腹腔臟器進(jìn)入胸腔使胸腔壓力增高導(dǎo)致頭頸部靜脈充血[10]; 高動(dòng)力血流循環(huán)(如低蛋白血癥胎兒)也可導(dǎo)致胎兒水腫引起NT增厚[11]。同時(shí)相關(guān)研究[12]提出先天性感染可能會(huì)導(dǎo)致心肌功能或造血功能異常,從而引起NT增厚。

目前,頸項(xiàng)透明層增厚的病理生理基礎(chǔ)尚不完全清楚,NT增厚可能由一種或多種機(jī)制共同作用形成。

4 NT增厚的臨床意義

4.1 與遺傳學(xué)異常的關(guān)系

自20世紀(jì)90年代 NICOLAIDES K H等[3]提出NT增厚在提示染色體異常方面的遺傳學(xué)價(jià)值,近年來(lái)相關(guān)研究逐漸深入,與NT增厚相關(guān)的染色體異常種類被不斷完善,而隨NT值的增加染色體異常的發(fā)生率也隨之上升,袁小波等[13]指出,在NT厚度分別為<2.0 mm、2.0～<2.5 mm、2.5～<3.5 mm以及≥3.5 mm的不同分組中,胎兒染色體異常的檢出率分別為5.2%、40%、48%、66.67%。

4.1.1 染色體數(shù)目異常: 與NT增厚最密切的染色體數(shù)目異常為21-三體綜合征,此外, 13-三體、18-三體、性染色體數(shù)目異常、多倍體等也可與NT增厚有關(guān)。MINNELLA G P等[14]肯定了NT增厚與胎兒染色體非整倍體數(shù)目異常之間相關(guān)性及臨床意義,尤其是當(dāng)NT增厚合并系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形、生長(zhǎng)發(fā)育異常以及靜脈導(dǎo)管a波倒置等其他超聲異常時(shí)。

4.1.2 染色體結(jié)構(gòu)異常: 染色體結(jié)構(gòu)異常包括染色體部分缺失、重復(fù)、易位、倒位、插入、等臂以及環(huán)形染色體等。染色體結(jié)構(gòu)異常同樣與胎兒NT增厚密切相關(guān)。由于早期技術(shù)的局限性,產(chǎn)前診斷僅可檢出較大片段的染色體結(jié)構(gòu)異常且無(wú)法精準(zhǔn)定義其來(lái)源及致病性質(zhì)。對(duì)NT增厚而染色體核型正常胎兒的深入研究[15]發(fā)現(xiàn),由于長(zhǎng)度低至1 kb以上的染色體拷貝數(shù)變異(CNVs)引起的染色體微缺失或微重復(fù)結(jié)構(gòu)異常,部分胎兒在發(fā)育過(guò)程中同樣會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常或生長(zhǎng)發(fā)育異常。CNVs結(jié)果一般參照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)和臨床基因組資源進(jìn)行解讀,目前分為5類: 致病性CNVs、可能致病性CNVs、臨床意義不明性(VUS)CNVs、可能良性CNVs和良性CNVs。相關(guān)研究[16]在NT增厚胎兒中利用CNVs檢測(cè)技術(shù)可檢出腭心面綜合征、Williams-Beuren綜合征等已知綜合征,這些綜合征可能出現(xiàn)智力低下、心臟畸形、特殊面容等不同臨床癥狀。

4.1.3 單基因疾病: 近年來(lái),隨著產(chǎn)前診斷技術(shù)的迅速發(fā)展,NT與單基因疾病的相關(guān)性研究也逐漸深入。許多遺傳綜合征如Noonan綜合征、脊髓性萎縮癥以及先天性腎上腺增殖癥等與胎兒NT增厚有著密切的關(guān)系[17]。與其他罕見遺傳綜合征相比,與NT增厚有關(guān)的相當(dāng)一部分單基因疾病與RASopathy家族密切相關(guān),這組遺傳疾病被統(tǒng)稱為RAS病,是由RAS/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的失調(diào)引起的,通路中包含有超過(guò)20個(gè)相關(guān)基因,包括Noonan綜合征等,會(huì)出現(xiàn)較為典型的產(chǎn)前超聲表型,包括NT增厚、皮下積液、心臟異常等[18], 通常需要使用帶有定制基因面板的下一代測(cè)序或帶有目標(biāo)數(shù)據(jù)分析的外顯子組或基因組測(cè)序進(jìn)行診斷檢測(cè),如果不合并重大的結(jié)構(gòu)異常,部分異常胎兒無(wú)法在產(chǎn)前得以發(fā)現(xiàn)[19]。

4.2 與胎兒結(jié)構(gòu)異常的關(guān)系

NT增厚與胎兒結(jié)構(gòu)畸形密切相關(guān),與心血管系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)關(guān)系最為密切。即使有些相關(guān)遺傳學(xué)檢查正常,NT增厚也可能會(huì)增加結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究[20]認(rèn)為當(dāng)排除胎兒染色體非整倍體異常時(shí), NT增厚可能會(huì)導(dǎo)致更高的結(jié)構(gòu)異常風(fēng)險(xiǎn)。由于NT厚度的截?cái)嘀?、人群年齡及家族史等不同,不同研究所得到的主要畸形的發(fā)生率存在差異。BOUTOT M等[2]、謝思培等[21]研究發(fā)現(xiàn)排除整倍體異常后NT增厚胎兒的結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率分別為28.7%、28.25%。相關(guān)研究[22]顯示當(dāng)NT值分別為3.5～<4.5 mm、4.5～<5.5 mm、5.5～<6.5 mm以及≥6.5 mm時(shí),胎兒結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率分別為15.2%、23.4%、34.5%以及43.0%。

4.2.1 心臟系統(tǒng): NT增厚是預(yù)測(cè)胎兒先天性心臟異常的敏感指標(biāo),可以在早孕期就篩查出胎兒重大異常及相關(guān)并發(fā)癥[8]。染色體正常胎兒發(fā)生NT增厚的常見原因即包括先天性心臟結(jié)構(gòu)異常。同時(shí)NT厚度的增加也會(huì)導(dǎo)致先天性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)上升。

4.2.2 心外結(jié)構(gòu)異常: NT增厚同樣與一些心外結(jié)構(gòu)異常相關(guān),包括四肢骨骼系統(tǒng)異常如致死性骨骼畸形、成骨不全癥、多指(趾)等; 頭面頸部系統(tǒng)如露腦畸形、無(wú)腦兒、顏面裂、頸部淋巴水囊瘤等; 胸腹部異常如膈疝、臍膨出等; 雙胎異常如連體雙胎、雙胎輸血綜合征等[22-24]。

4.3 與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系

NT與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系主要與巨大兒、體質(zhì)量異常及宮內(nèi)發(fā)育不良有關(guān)。相關(guān)研究[25-26]顯示NT增厚增加了生育巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)。KALEM Z等[26]研究發(fā)現(xiàn),隨著NT厚度增加,新生兒出生后1 min Apgar評(píng)分降低。

5 NT增厚的產(chǎn)前診斷

5.1 超聲檢查

超聲檢查既可在診斷染色體異常胎兒方面起重要的篩查作用,也可作為無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷方法對(duì)于胎兒的重大器官或結(jié)構(gòu)畸形直接進(jìn)行診斷。妊娠早期胎兒NT測(cè)量聯(lián)合系統(tǒng)結(jié)構(gòu)超聲檢查可以提高出生缺陷的總檢出率。染色體正常及異常的胎兒均可發(fā)生超聲異常。故發(fā)現(xiàn)NT增厚后應(yīng)及時(shí)行系統(tǒng)超聲檢查,特別是重點(diǎn)篩查心臟、骨骼系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)異常,同時(shí)應(yīng)行胎兒超聲心動(dòng)圖,以評(píng)估是否存在其他結(jié)構(gòu)性心臟畸形,可以提供關(guān)于出生缺陷的相關(guān)診斷信息,對(duì)后續(xù)進(jìn)行基因檢測(cè)也有參考意義。目前中國(guó)已經(jīng)采用NT聯(lián)合三尖瓣血流以及靜脈導(dǎo)管血流頻譜進(jìn)行先天性心臟病的產(chǎn)前檢查。

5.2 介入性遺傳學(xué)檢查

由于NT增厚與遺傳學(xué)異常密切相關(guān), 2020年ACOG在關(guān)于胎兒染色體異常篩查的指南中指出,應(yīng)對(duì)NT增厚病例常規(guī)行產(chǎn)前遺傳學(xué)檢測(cè)[7]。常見的介入性檢查包括絨毛、羊水或臍血穿刺等方法,將得到的樣本進(jìn)行遺傳學(xué)相關(guān)檢測(cè)。

5.2.1 染色體核型分析: NT增厚與染色體非整倍體異常密切相關(guān)。染色體核型分析技術(shù)需細(xì)胞培養(yǎng)且通過(guò)光學(xué)顯微鏡來(lái)判斷是否存在染色體數(shù)目以及較大的結(jié)構(gòu)異常(>5～10 Mb), 故周期較長(zhǎng)且分辨率有限,但成本相對(duì)較低[7]。如今,染色體核型分析仍是產(chǎn)前診斷最常用的方法之一,是檢測(cè)染色體數(shù)目異常的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

5.2.2 熒光原位雜交(FISH)及多重連接依賴的探針擴(kuò)增(MLPA): FISH技術(shù)能特異性識(shí)別目的核酸序列,可用于對(duì)21、18、13-三體、性染色體非整倍體以及多倍體疾病進(jìn)行檢測(cè),但其依賴探針的特異性,不能全面發(fā)現(xiàn)染色體倒位復(fù)制等其他異常。如今, FISH仍被用于常見染色體非整倍體的快速初步檢測(cè),以及評(píng)估與疾病相關(guān)的特定區(qū)域的缺失或重復(fù)[27]。MLPA是一種基于多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的檢測(cè)技術(shù),可以快速高效地檢測(cè)從完整的染色體到單個(gè)外顯子的拷貝數(shù)變化,但是需要提取樣本細(xì)胞而不是單個(gè)細(xì)胞的基因組DNA, 且因探針限制只能夠檢測(cè)臨床表型的已知變異。因此,高效篩選致病變異仍是目前產(chǎn)前診斷中需要解決的關(guān)鍵問題。

5.2.3 拷貝數(shù)變異測(cè)序技術(shù)(CNV-seq): CNV-seq是基于下二代測(cè)序基礎(chǔ)的一種對(duì)目標(biāo)DNA進(jìn)行低深度全基因組測(cè)序的方法,可以將得到的測(cè)序結(jié)構(gòu)與參考基因組堿基序列比對(duì)后進(jìn)行信息分析發(fā)現(xiàn)異常CNVs。2019年中國(guó)專家共識(shí)表示此技術(shù)在一定程度上可以彌補(bǔ)染色體核型分析和染色體微陣列分析(CMA)技術(shù)的不足[28]。然而CNV-seq技術(shù)無(wú)法檢測(cè)出三倍體、多倍體、染色體結(jié)構(gòu)重排以及單親二倍體等雜合性缺失,但可以在平衡易位斷裂點(diǎn)處檢出是否存在微缺失微重復(fù)以及致病性的CNVs。臨床實(shí)踐中,在存在產(chǎn)前診斷需求的孕婦中可將此技術(shù)作為一線產(chǎn)前診斷方法[28]。

5.2.4 CMA: CMA作為一項(xiàng)高分辨率檢測(cè)技術(shù),可在全基因組水平檢出亞顯微染色體異常以及染色體雜合性缺失。加拿大醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家學(xué)會(huì)聯(lián)合加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)生協(xié)會(huì)于2018年提出對(duì)于NT增厚胎兒推薦使用CMA進(jìn)行產(chǎn)前診斷[29]。楊丹等[30]關(guān)于815例NT增厚胎兒的研究發(fā)現(xiàn)核型正常胎兒的致病性CNVs檢出率為2.3%。因檢測(cè)原理以及基因芯片的不同, CMA分為基因組雜交技術(shù)以及單核苷酸多態(tài)性微陣列技術(shù)兩大類。前者主要發(fā)現(xiàn)相對(duì)稍大的重復(fù)或者缺失的CNVs; 而后者除檢出CNVs外,還可以檢測(cè)出大多數(shù)的單親二倍體、三倍體以及低水平的嵌合體。但CMA僅能檢測(cè)芯片探針?biāo)采w區(qū)域的拷貝數(shù)情況,不能檢出如著絲粒、隨體等無(wú)法檢測(cè)的區(qū)域,無(wú)法檢出倒位及低比例嵌合體、平衡異位重排信息以及特定綜合征相關(guān)的所有相關(guān)基因位點(diǎn)異常。當(dāng)提示胎兒超聲結(jié)構(gòu)異常、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、無(wú)法排除胎兒存在單親二倍體變異等情況時(shí)建議首選CMA檢測(cè)[31]。

另外, CMA及CNV-seq中VUS的結(jié)果解讀仍存在困難。VUS指檢出的CNVs在目前已知的數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)資料中無(wú)對(duì)應(yīng)片段,且基因功能及與臨床表型的相關(guān)性尚不明確的判讀類型,可加重當(dāng)事者的焦慮,甚至可能會(huì)造成錯(cuò)誤的妊娠結(jié)局。因?yàn)檫M(jìn)一步行父母驗(yàn)證的病例數(shù)偏少、數(shù)據(jù)庫(kù)完善不足、數(shù)據(jù)判讀標(biāo)準(zhǔn)差異以及芯片檢測(cè)平臺(tái)等因素,目前對(duì)于VUS的檢出及判讀能力還需不斷積累,以進(jìn)一步提高數(shù)據(jù)的可信度[7]。

5.2.5 全外顯子組基因檢測(cè)(WES): 部分NT增厚胎兒的核型及拷貝數(shù)檢測(cè)未見異常時(shí),仍存在單基因遺傳病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然外顯子只約占人類基因組的1%,而已知的大部分致病突變都位于外顯子中。WES是一種基于下一代測(cè)序技術(shù)的全外顯子組基因分析方法,能夠捕捉全基因組外顯子區(qū)域中的DNA,將其富集后進(jìn)行高通量測(cè)序[32]。WES可進(jìn)行單基因遺傳病的檢測(cè),具有檢測(cè)范圍廣、檢出率高等優(yōu)點(diǎn)。除此之外, WES可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的致病基因突變位點(diǎn),創(chuàng)造較高的科研價(jià)值,也能幫助臨床醫(yī)生更好地判斷預(yù)后。由于傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷遺傳學(xué)方法的局限性以及WES在兒科中的成功實(shí)踐,目前WES已被逐漸應(yīng)用于產(chǎn)前診斷。2020年ACMG發(fā)布相關(guān)指南,認(rèn)為對(duì)于超聲發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常且CMA檢測(cè)結(jié)果正常的病例,應(yīng)推薦進(jìn)一步行產(chǎn)前外顯子組檢測(cè)以排除胎兒?jiǎn)位蜃儺怺33]。GIROLAMO R D等[34]和PETROVSKI S等[35]進(jìn)行了規(guī)模較大的相關(guān)研究均提示W(wǎng)ES可進(jìn)一步提高產(chǎn)前診斷胎兒遺傳學(xué)異常的檢出率。目前認(rèn)為適用于WES產(chǎn)前診斷的指征限于影像學(xué)篩查的胎兒結(jié)構(gòu)畸形,包括多發(fā)畸形、心血管畸形、骨骼發(fā)育異常等。除NT增厚外,提示染色體非整倍體的大多數(shù)超聲軟指標(biāo)異常如脈絡(luò)叢囊腫、腸管回聲增強(qiáng)等不作為推薦檢測(cè)項(xiàng)目[36]。

在臨床實(shí)踐中,大多采用將胎兒及父母的樣本同時(shí)檢測(cè)的家系測(cè)試模式,這種模式可以在節(jié)省后續(xù)父母驗(yàn)證環(huán)節(jié)時(shí)間的同時(shí)得到更準(zhǔn)確的結(jié)果,但是成本也較高,時(shí)間較傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷方法長(zhǎng)。WES可以發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)產(chǎn)前檢查無(wú)法發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因位點(diǎn)異常,能更好地解釋胎兒的影像學(xué)表型。但是WES檢測(cè)是基于臨床表型導(dǎo)向的一種檢測(cè)方法,當(dāng)影像學(xué)結(jié)果不足或者出現(xiàn)胎兒期無(wú)法檢出的智力、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)等功能異常時(shí),產(chǎn)前的WES可能導(dǎo)致對(duì)相關(guān)基因的覆蓋并不完全從而出現(xiàn)遺漏或誤差[37]。另外, WES獲得的大量數(shù)據(jù)解讀存在困難?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)尚不完善,除了與表性相關(guān)變異外,可能存在新變異、意義不明以及次要偶然發(fā)現(xiàn)等難以解釋的情況。另外,除不能檢測(cè)非編碼區(qū)變異外, WES并不能夠檢出其他所有類型的變異,包括拷貝數(shù)變異、染色體倒位結(jié)構(gòu)重排等[38], 故仍應(yīng)該與傳統(tǒng)的遺傳學(xué)檢查聯(lián)合使用。

目前產(chǎn)前診斷中遺傳學(xué)診斷方法以細(xì)胞學(xué)核型分析檢測(cè)為主,并逐漸發(fā)展向CNVs檢查。目前被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐的CNVs檢測(cè)技術(shù)為CNV-seq或CMA,可以明確判斷片段大小、來(lái)源以及涉及基因。一項(xiàng)有關(guān)1 658例NT增厚胎兒的大樣本研究[39]指出胎兒染色體數(shù)目異常的檢出率為15.8%, 行CNVs檢測(cè)將致病性變異的檢出率提高了3.7%, 并提出無(wú)論是否孤立存在的NT增厚(≥2.5 mm)胎兒均需接受介入性產(chǎn)前診斷。當(dāng)前中國(guó)臨床上已普遍將染色體核型分析技術(shù)聯(lián)合CMA或CNV-seq應(yīng)用于NT增厚胎兒的遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷以降低染色體異常胎兒的漏診率,但是也存在一定的局限性。WES可以檢測(cè)至單基因疾病范圍,有著其他傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷方法無(wú)法比擬的范圍及深度,但其依賴于胎兒表型且結(jié)果解讀困難。2022年中國(guó)發(fā)布相關(guān)專家指南指出,由于大量研究表明NT增厚、尤其是>4 mm的胎兒與單基因疾病特別是Noonan綜合征的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較高,提出常規(guī)產(chǎn)前檢查胎兒核型分析+染色體拷貝數(shù)變異分析+WES檢測(cè)的建議[36]。2022年中國(guó)相關(guān)專家組發(fā)表建議指出若NT增厚持續(xù)不消退或發(fā)展為水腫、孕中期頸部皮膚皺褶增厚等時(shí),可考慮應(yīng)用WES進(jìn)行進(jìn)一步精準(zhǔn)檢測(cè)[40]。XUE S Y等[41]指出在染色體核型分析及CMA均為陰性結(jié)果的情況下,約13%的NT增厚胎兒應(yīng)用WES得到了異常遺傳學(xué)結(jié)果診斷。MELLIS R等[42]研究則提出早孕期孤立性與非孤立性NT增厚胎兒的單基因微小致病性變異檢出率分別為1.8%及22.2%, 而早孕期孤立性NT增厚伴中晚孕超聲異常胎兒的單基因致病性變異檢出率為32.4%, 且檢出率隨NT厚度增加而升高。故對(duì)于NT增厚合并有中晚孕期超聲異常的胎兒應(yīng)適時(shí)采用WES進(jìn)一步提高異常胎兒的檢出率,降低出生缺陷率。

6 NT增厚胎兒的預(yù)后

相關(guān)研究[43-44]顯示不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)隨著NT增厚而增大,包括遺傳學(xué)異常、重大結(jié)構(gòu)畸形、神經(jīng)發(fā)育遲緩、流產(chǎn)及宮內(nèi)死亡等,需要密切監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)展進(jìn)程并早期采取措施。即使NT增厚與許多胎兒異常有關(guān),但也可見于正常胎兒。在臨床咨詢時(shí),醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)客觀地給予孕婦及家屬個(gè)體化指導(dǎo),避免盲目引產(chǎn)。TEKESIN I[45]回顧分析了近年來(lái)NT增厚胎兒相關(guān)數(shù)據(jù),經(jīng)產(chǎn)前診斷排除染色體異常后,健康新生兒活產(chǎn)率為83.7%。PASQUINI L等[44]研究發(fā)現(xiàn),在無(wú)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常、染色體異常以及兒科基礎(chǔ)評(píng)估異常的情況下, NT增厚胎兒出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育遲緩的概率與正常人群相當(dāng)。

綜上所述, NT超聲檢查是篩查胎兒染色體異常、結(jié)構(gòu)異常等的敏感指標(biāo),在產(chǎn)前診斷中發(fā)揮著極為重要的作用。對(duì)胎兒NT增厚的孕婦,應(yīng)盡早行系統(tǒng)超聲檢查以及侵入性產(chǎn)前診斷排查胎兒結(jié)構(gòu)及遺傳學(xué)異常。即使傳統(tǒng)遺傳學(xué)檢查(核型+CMA/CNV-seq)陰性,仍然可根據(jù)系統(tǒng)超聲結(jié)果及家族史等綜合考慮行WES, 提高罕見病的檢出率,為NT增厚胎兒的產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢提供更準(zhǔn)確的信息。