代淑華, 滕勇士, 蔣玙姝, 秦靈芝, >薛紅飛, 徐佳佳, 4, 李 瑋

(1. 新鄉(xiāng)醫(yī)學院, 河南 新鄉(xiāng), 453003; 2. 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 河南 鄭州, 450003;3. 鄭州大學, 河南 鄭州, 450000; 4. 河南大學, 河南 鄭州, 450046)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一種高復發(fā)性、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病譜,常與體液免疫介導的炎癥反應靶向攻擊視神經(jīng)及脊髓星形膠質(zhì)細胞的水通道蛋白4(AQP-4)有關[1]。NMOSD具有6大核心癥狀: 視神經(jīng)炎(ON)、縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)、極后區(qū)綜合征(頑固性呃逆、惡心和嘔吐)、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征以及大腦綜合征[2-3]。NMOSD患者的任何一次復發(fā)均可帶來不可逆損傷,因此一經(jīng)確診應及時進行積極治療,包括急性期治療、序貫治療、對癥及康復治療。序貫治療也是預防疾病復發(fā)的主要治療階段。據(jù)報道[4], NMOSD在全世界所有人種內(nèi)均可發(fā)病,且好發(fā)于女性,發(fā)病年齡中位數(shù)為40歲[5]。

NMOSD反復發(fā)作,癥狀逐漸累積,如果沒有得到有效干預,極易引起殘疾甚至死亡。NMOSD的復發(fā)與多種因素相關,其中一些因素缺乏關鍵性證據(jù),且有些結(jié)論充滿矛盾,目前仍沒有較為全面、細致的文章對此進行探索及分析。本文就NMOSD患者復發(fā)的危險因素進行綜述和討論,為臨床醫(yī)師更好地了解和降低NMOSD患者復發(fā)風險提供依據(jù),并能在疾病早期準確評估復發(fā)的可能性及嚴重性,為有效治療和預防復發(fā)提供幫助。

1 性別及年齡

女性是NMOSD患者的主要發(fā)病人群,研究[6]提示,女性患者可能具有較高的復發(fā)風險,尤其是有自身免疫性疾病和腦干損傷的患者。WINGERCHUK D M等[7]提出NMO的診斷標準時,將其分為單相NMO和復發(fā)性NMO, 復發(fā)性NMO的男女比例為8∶40, 而單相NMO中比例為12∶11。最近一項納入441例AQP-4抗體陽性NMOSD患者(45例男性, 396例女性)為研究對象,共記錄下了1 976次發(fā)作的數(shù)據(jù),結(jié)果表明,女性總體復發(fā)率高于男性,但其僅在橫貫性脊髓炎中具有統(tǒng)計學意義,而在視神經(jīng)炎、腦干或大腦受累中并無統(tǒng)計學意義[8]。然而,一些隊列研究卻顯示出了相反的結(jié)果,即性別與復發(fā)率之間并無顯著相關性[9-10], 這一矛盾現(xiàn)象的產(chǎn)生可能是由于研究數(shù)據(jù)中缺乏男性患者。此外,在非常早期的研究中,患者的AQP-4抗體狀態(tài)尚未明確,抗體陰性對照組中可能納入了其他疾病,包括髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)抗體相關疾病,而這些疾病具有不同的人口統(tǒng)計學特征和復發(fā)特征。

年齡也是影響NMOSD復發(fā)頻率和嚴重程度的因素之一。目前普遍認為,發(fā)病年齡越大的患者,復發(fā)次數(shù)越多,殘疾程度越高,運動功能障礙越嚴重,病情發(fā)展速度越快,死亡率越高,這可能與多次復發(fā)后神經(jīng)功能障礙的修復速度變慢以及每次發(fā)作的嚴重程度增高有關[11-15]。目前根據(jù)發(fā)病年齡,將NMOSD患者劃分為早發(fā)型(<50歲)及晚發(fā)型(≥50歲)。CARNERO CONTENTTI E等[16]認為,晚發(fā)型NMOSD患者對免疫抑制治療的敏感性偏低、不良反應顯著,復發(fā)次數(shù)較多,臨床結(jié)局一般較早發(fā)型患者差,正如一項歐洲研究所報告的,其中43%的晚發(fā)型NMOSD患者因嚴重的機會性感染而死亡。

2 AQP-4抗體

研究[17-19]表明,血清AQP-4抗體陽性的NMOSD患者是血清AQP-4抗體陰性患者和血清MOG抗體陽性患者復發(fā)概率的2～3倍,并且其發(fā)病間隔時間更短。雖然急性期AQP-4抗體滴度可能與疾病的嚴重程度相關,但緩解期抗體滴度并不能指示患者的復發(fā)或長期預后。AKAISHI T等[20]發(fā)現(xiàn),血清AQP-4抗體水平可能影響首次發(fā)作的臨床表型,與急性脊髓炎或極后區(qū)綜合征患者相比,視神經(jīng)炎患者的抗體水平顯著升高。同時,這3種表型發(fā)病時血清AQP-4 抗體滴度與神經(jīng)系統(tǒng)的長期表現(xiàn)無關,并不能準確指示患者是否復發(fā)。另一項在日本進行的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn),初始抗體滴度與發(fā)病5年、10年后的復發(fā)頻率或神經(jīng)功能障礙無相關性,約50%的病例中抗體滴度在復發(fā)前幾個月略有升高,但這種變化是微不足道的,可能無法真正用于臨床過程中去評估患者的疾病狀態(tài)[21]?？傊?這些結(jié)果表明,反復隨訪血清抗體滴度水平可能對NMOSD患者的長期治療無幫助。

3 自身免疫性疾病

NMOSD患者合并自身免疫性疾病的發(fā)病率較高,疾病活動度也可能與之相關[22]。在AQP-4抗體陽性的NMOSD隊列中, 35.1%患者合并自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺炎等; 51.4%患者出現(xiàn)相關抗體陽性,例如抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體和抗核(抗ANA)抗體,合并此類疾病的NMOSD患者復發(fā)概率較高[23]。LIN L Y等[24]對102例NMOSD患者進行生存曲線和Cox回歸分析,以確認抗SSA/Ro抗體陽性組的擴展殘疾量表(EDSS)評分高于陰性組,與疾病的嚴重殘疾和活動性相關。在甲狀腺抗過氧化物酶(TPO)抗體陽性的NMOSD患者中, AQP-4抗體與甲狀腺濾泡細胞結(jié)合引起細胞結(jié)構(gòu)損傷和抗原釋放,可能促使脊髓炎的癥狀惡化,是脊髓損傷嚴重和疾病活動性的預測指標[25]。因此,合并自身免疫性疾病的NMOSD患者有著嚴重的臨床癥狀、高復發(fā)率和不理想的臨床結(jié)局。

4 細胞因子

NMOSD患者可以產(chǎn)生多種炎性細胞因子,如Th17相關的細胞因子,會加重炎性反應[26]。其中,白細胞介素-6(IL-6)是參與炎癥反應、破壞血腦屏障、促進T細胞分化和產(chǎn)生AQP-4抗體的關鍵細胞因子[27]。NMOSD患者復發(fā)期的血清IL-6水平顯著高于多發(fā)性硬化(MS)患者,在腦脊液IL-6水平較低的患者復發(fā)風險更低,并且復發(fā)間隔更長,復發(fā)后恢復地更好[28]。此外, BARROS P O等[29]報道,血清IL-6≥58.5 pg/mL的患者在2年的隨訪期間復發(fā)風險高出了8倍?；贗L-6與NMOSD復發(fā)高度相關的理論基礎, IL-6受體拮抗劑,如薩特利珠單抗(Satralizumab)、托珠單抗等藥物的臨床試驗均顯示患者年復發(fā)率下降、首次復發(fā)時間延長,再次驗證了NMOSD中細胞因子的重要性[30-32]。

5 代謝產(chǎn)物

代謝生物標志物可能與NMOSD的復發(fā)有關。既往臨床研究[33]表明, NMOSD患者膽固醇含量與復發(fā)風險增高之間存在關聯(lián),而非因果關系。WU K M等[34]報告高甘油三酯水平(>1.7 mmol/L)與恢復不良(OR=1.75, 95%CI: 1.18～2.60)和復發(fā)(OR=1.57, 95%CI: 1.07～2.31)相關。一項納入105例NMOSD患者和109例健康對照組的隊列研究顯示,與緩解期的NMOSD患者相比,復發(fā)期患者胱抑素C(CysC)水平較低; 而與健康對照組相比,緩解期患者的CysC水平較高[35]?？梢?血清CysC的這種動態(tài)變化提示其在本病復發(fā)中的潛在作用,但因不能確定二者之間的因果關系而無法進行積極干預。

6 磁共振成像(MRI)及光學相干斷層掃描(OCT)

MRI和OCT是NMOSD常用的輔助診斷方法,特別是在AQP4-IgG血清陰性和AQP4-IgG檢測不可用的情況下。長階段橫貫性脊髓炎(LETM)是NMOSD最具特征性和重要的MRI表現(xiàn),主要累及頸、上胸段脊髓的中央灰質(zhì),與疾病復發(fā)相關[36]。脊髓受累的長度與NMOSD的復發(fā)以及殘疾程度相關[14, 37-38]。迄今為止,尚無證據(jù)表明脊髓橫截面積(CS-SCA)與NMOSD患者復發(fā)率之間存在關聯(lián),而胸段CS-SCA與EDSS評分相關,是患者殘疾的有效預測因子[39]。由于在發(fā)現(xiàn)AQP4抗體之前, NMO的診斷排除了腦部病變,因此頭顱MRI和疾病復發(fā)的相關性研究較少。ORMAN G等[40]證明,急性發(fā)作期MRI的增強表現(xiàn)與較高的年復發(fā)率(ARR)顯著相關,特別是當室管膜周圍組織增強時。視網(wǎng)膜損傷在NMOSD中很常見,主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度的減少。在NMOSD患者中, OCT測量的ON眼視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)明顯丟失,尤其是在疾病活動期,而正常眼則無顯著的視網(wǎng)膜變化[33-35]。然而,這些病理改變是否能提示復發(fā)風險尚不清楚。

7 治 療

NMOSD患者的每一次發(fā)作都可能導致不可逆的視覺和肢體功能殘疾,因此一經(jīng)確診應當立即進行積極有效的治療。目前國內(nèi)通常采取序貫治療來預防復發(fā),包括免疫抑制劑和單克隆抗體,如糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、薩特利珠單抗、利妥昔單抗、托珠單抗及依庫珠單抗等藥物的應用,可在一定程度上縮短患者病程,減少并發(fā)癥,降低日后殘疾的可能性及嚴重程度[2]。不同的藥物治療對患者復發(fā)時間和次數(shù)有著重大影響,單克隆抗體的快速發(fā)展使其在NMOSD治療領域施展效果,可顯著延長首次復發(fā)的時間。TANGO研究是第一個比較托珠單抗和硫唑嘌呤治療NMOSD的試驗,這項研究表明,第12周確認殘疾進展時,托珠單抗組患者的血清AQP-4抗體滴度低于硫唑嘌呤組,復發(fā)風險較低[32]。YAMAMURA T等[41]進行了一項前瞻性、雙盲對照研究,結(jié)果顯示,使用Satralizumab的患者較對照組患者復發(fā)概率低; 血清AQP-4抗體陽性和陰性患者中, Satralizumab組患者復發(fā)風險均低于對照組患者。不同的單抗藥物在預防疾病復發(fā)上也有著不同表現(xiàn), LUO J R等[42]通過檢索公共數(shù)據(jù)庫,構(gòu)建了7種藥物(依庫珠單抗、伊奈利珠單抗、薩特利珠單抗、利妥昔單抗、托珠單抗、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯)的時間-過程模型,結(jié)果表明,依庫珠單抗可以最顯著地防止患者復發(fā),在24個月時,使用依庫珠單抗治療的無復發(fā)患者占比為98.9%。目前,單抗類藥物單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑藥物治療已成常態(tài),在延緩疾病復發(fā)時間和減少復發(fā)次數(shù)上有顯著效果,在一線治療方案不佳時,多種不同作用的單抗藥物亦可聯(lián)合使用,補體抑制劑、IL-6受體阻斷劑以及B 淋巴細胞耗竭劑這3種藥物被美國 FDA 或歐盟正式批準用于治療 NMOSD[2]。

研究[43]表明,NMOSD患者總體復發(fā)率在60%～98%, 而僅有4%的患者為單向病程。自然病程患者中,約50%在發(fā)病5～10年內(nèi)遺留有失明或肢體活動障礙[2]。因此,評估患者復發(fā)風險及預防復發(fā)成為提高患者生存質(zhì)量和減輕社會經(jīng)濟壓力的關鍵。本文對NMOSD主要復發(fā)因素進行全面分析,并且詳細闡述各個因素在疾病復發(fā)中的重要程度以及目前研究中所面臨的矛盾與困境,在臨床醫(yī)師評估患者的疾病嚴重程度和疾病活動度時給予一定參考。未來也期望更多的臨床研究能夠揭示NMOSD復發(fā)的機制,并能進一步轉(zhuǎn)化為治療手段,為患者謀求更有質(zhì)量的生活。