岳曉蕾 席曉霞 張敏 卞均雨 陳永林

肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，原發(fā)性肺黏液腺癌（primary pulmonary mucinous adenocarcinoma,PPMA）是肺腺癌中一種產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外黏液的少見(jiàn)亞型，約占肺腺癌的0.25%[2]。支氣管鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤（bronchial squamous cell papilloma, BSCP）是一種起源于鱗狀上皮細(xì)胞的良性腫瘤，約占所有肺部腫瘤的0.38%[3]，其發(fā)生與高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus, HR-HPV）的感染密切相關(guān)。肺部同側(cè)同時(shí)雙原發(fā)性腫瘤較為少見(jiàn)，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，易與轉(zhuǎn)移性腫瘤相混淆。本文報(bào)道1例肺同側(cè)PPMA合并BSCP的罕見(jiàn)病例，并在診治過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)惠普爾養(yǎng)障體（Tropheryma whipplei, TW）感染，旨在探討其臨床病理特征及經(jīng)驗(yàn)，為疾病的早期診療提供依據(jù)。

1 病例資料

患者，男，68歲，主因“間斷咳嗽、咳痰10年余，加重半月”就診?；颊?0余年前無(wú)明顯誘因咳嗽、咳白色泡沫狀痰，未予重視或系統(tǒng)診治，入院前半月余無(wú)明顯誘因咳嗽、咳鐵銹色痰，伴活動(dòng)后胸悶、氣短。既往糖尿病史10年余，阿爾茲海默病8年余，吸煙50年余，2包/天。體格檢查：右下肺叩診濁音，雙肺可聞及細(xì)濕啰音。入院胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）（2022年2月14日）示雙肺炎癥改變并多發(fā)結(jié)節(jié)，右肺占位，右側(cè)胸腔積液（圖1A，圖1B）。腫瘤標(biāo)志物：細(xì)胞角蛋白19片段5.9 ng/mL（增高），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）4.6 ng/mL，鱗癌抗原1.0 ng/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶13.9 ng/mL。反復(fù)送檢痰細(xì)菌涂片、細(xì)菌培養(yǎng)、抗酸染色、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均陰性。超聲示右側(cè)胸腔50 mm的液性暗區(qū)，胸腔穿刺置管引流洗肉水樣胸水230 mL，胸水常規(guī)及生化：渾濁，紅細(xì)胞90×109/L，白細(xì)胞760×106/L，單個(gè)核細(xì)胞百分比94%，黏蛋白定性陰性，總蛋白58.7 g/L，堿性磷酸酶84.2 U/L，乳酸脫氫酶266 U/L，腺苷脫氫酶7.1 U/L，CEA 15.7 ng/mL，考慮為滲出液，惡性胸腔積液不排除，抗酸染色陰性。

圖1 患者影像學(xué)檢查的變化情況。A、B：患者入院時(shí)胸部CT（2022年2月14日）顯示雙肺散在斑片狀磨玻璃影，右肺占位，右側(cè)胸腔積液；C：抗感染治療15天后復(fù)查CT（2022年3月1日）顯示雙肺感染并肺膿腫形成，右肺斑片影范圍增大；D：隨訪(fǎng)復(fù)查CT（2022年6月14日）顯示右肺空洞、氣液平，滲出較前稍縮小；E、F：隨訪(fǎng)復(fù)查CT（2022年8月24日）顯示雙肺磨玻璃團(tuán)片及結(jié)節(jié)灶，支氣管黏液栓形成，右肺空洞。Fig 1 Imaging examination changes of the patients.A, B: At admission, the patient's chest CT scan (2022-02-14) showed scattered patchy ground glass shadows in both lungs, with a right lung mass and right pleural effusion; C: After 15 days of anti-infection treatment, CT scan (2022-03-01)showed bilateral lung infection accompanied by the formation of lung abscess, with an enlarged range of patchy shadows in the right lung; D:Follow-up CT scan (2022-06-14) showed a right lung cavity, gas liquid level, and slightly reduced exudation compared to before; E, F: Follow-up CT scan (2022-08-24) showed ground glass opacity and nodular lesions in both lungs, formation of bronchial mucus shadows, and right lung cavity.CT: computed tomography.

為進(jìn)一步明確病情，行常規(guī)氣管鏡檢查，發(fā)現(xiàn)右肺上葉前支一亞支可見(jiàn)菜花樣腫物（圖2A），右肺下葉外后基底支分嵴處可見(jiàn)一小結(jié)節(jié)（圖2B）。活檢灰白色直徑0.2 cm碎組織一堆，鏡下觀(guān)察：組織表面被覆鱗狀上皮，細(xì)胞輕度不典型、乳頭狀增生，未見(jiàn)核分裂象或壞死，乳頭中軸為纖維脈管束；免疫組化染色：細(xì)胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6, CK5/6）表達(dá)陽(yáng)性，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyriod transcription factor-1, TTF-1）、天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesion molecule, NCAM/CD56）、突觸素（synaptophysin, Syn）和P16表達(dá)均陰性，P53表達(dá)陽(yáng)性率約30%，增殖細(xì)胞核抗原（Ki-67）陽(yáng)性率約5%；病理診斷：（右肺）鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤（圖2C）。送檢肺泡灌洗液抗酸染色陰性，脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)異型細(xì)胞，高通量測(cè)序（metagenomics next generation sequencing, mNGS）檢出肺炎鏈球菌序列數(shù)35,877，TW序列數(shù)26,172，人類(lèi)皰疹病毒7型序列數(shù)142，蟾蜍分枝桿菌序列數(shù)83，粘質(zhì)沙雷氏菌序列數(shù)68，結(jié)合臨床考慮肺炎鏈球菌與TW混合感染。

圖2 氣管鏡及活檢結(jié)果。A、B：氣管鏡發(fā)現(xiàn)右肺上葉前支、右肺下葉外后基底支腫物；C：活檢標(biāo)本組織病理學(xué)檢查顯示，表面覆蓋鱗狀上皮，乳頭中軸為纖維狀血管束（HE染色，×40）。Fig 2 Electronic bronchoscopy and biopsy findings.A, B: Electronic bronchoscopy revealed subbranchial nodules of the right lung; C:Histopathological examination of the biopsy specimen showed that the surface was covered with squamous epithelium, and the axis of the papilla was fibrous vascular bundle (HE staining, ×40).HE: hematoxylin-eosin.

患者入院以來(lái)經(jīng)驗(yàn)性給予廣譜抗生素厄他培南1.0 g/d，8天后（2022年2月22日）癥狀及肺部體征仍未明顯改善，考慮抗感染效果不佳，遂在原抗炎的基礎(chǔ)上加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g/8 h。

結(jié)合胸水及影像學(xué)考慮惡性腫瘤可能性大，患者經(jīng)評(píng)估后行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮右肺穿刺活檢術(shù)（圖3A），肉眼為灰白色0.5 cm-0.8 cm、直徑0.1 cm組織三條，鏡下觀(guān)察：肺泡壁結(jié)構(gòu)破壞，肺泡上皮被異型的黏液上皮取代，腫瘤細(xì)胞呈柱狀，細(xì)胞質(zhì)豐富，富含黏液，呈腺樣、乳頭狀排列；免疫組化染色：TTF-1、細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7, CK7）、絨毛蛋白（Villin）均陽(yáng)性表達(dá)，CEA、Napsin A和細(xì)胞角蛋白20（cytokeratin 20, CK20）表達(dá)均陰性，P53表達(dá)陽(yáng)性率約20%；病理診斷：（右肺）黏液腺癌（圖3B，圖3C）。入院15天后復(fù)查胸部CT（2022年3月1日）顯示雙肺感染并肺膿腫形成，右肺斑片影、結(jié)節(jié)較前增多，范圍增大（圖1C）。影像學(xué)提示患者抗感染效果仍不佳，患者最終診斷為：（1）右肺PPMA；（2）右肺BSCP；（3）惡性胸腔積液；（4）右肺肺膿腫并雙肺肺炎；（5）2型糖尿?。唬?）阿爾茲海默病。患者入院以來(lái)予抗感染、化痰、降糖、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療后一般情況尚可，咳嗽咳痰癥狀較前稍改善，胸水基因檢測(cè)未檢測(cè)到靶向用藥相關(guān)基因突變，遂予“培美曲塞＋卡鉑＋貝伐珠單抗”方案化療。2個(gè)周期后患者因基礎(chǔ)疾病不能配合治療，2022年6月14日隨訪(fǎng)復(fù)查CT（圖1D）顯示右肺空洞、氣液平，滲出較前稍縮小。試用口服安羅替尼靶向治療（12 mg,qd），服2周休1周，每3周為1個(gè)周期。2022年8月24日隨訪(fǎng)復(fù)查CT（圖1E，圖1F）顯示雙肺磨玻璃團(tuán)片及結(jié)節(jié)灶，支氣管黏液栓形成，右肺空洞，考慮疾病進(jìn)展。門(mén)診末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2023年3月5日，患者咳嗽、咳痰較前變化不大，失眠、淡漠癥狀加重，生活質(zhì)量不佳。本文已獲得患者及家屬的知情同意。

圖3 經(jīng)皮右肺穿刺活檢。A：CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢；B：腫瘤細(xì)胞呈柱狀，細(xì)胞質(zhì)富含黏液，呈腺樣、乳頭狀排列（HE染色，×100）；C：CK7免疫組化染色呈陽(yáng)性（EnVision法，×100）。Fig 3 Percutaneous lung biopsy of the right lung.A: Percutaneous lung biopsy performed under CT; B: The tumor cells were columnar in shape,with mucus-rich cytoplasm and arranged in a glandular or papillary pattern (HE staining, ×100); C: CK7 immunohistochemistry staining was positive (EnVision, ×100).CK7: cytokeratin 7.

2 討論

2.1 概述 PPMA是起源于支氣管上皮或黏膜下腺體具有多向分化潛能的干細(xì)胞，不同分化微環(huán)境下可分泌不同性質(zhì)的黏液。根據(jù)國(guó)際肺腺癌多學(xué)科分類(lèi)，PPMA包括黏液性原位腺癌、黏液性微浸潤(rùn)腺癌、浸潤(rùn)性黏液腺癌，其中浸潤(rùn)性PPMA符合下面一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：大?。?3 cm）、浸潤(rùn)深度（>0.5 cm）、多發(fā)結(jié)節(jié)、粟粒狀擴(kuò)散到鄰近肺實(shí)質(zhì)而邊界不清[4]。隨著如低劑量螺旋CT、常規(guī)氣管鏡等診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用，早期肺癌、小結(jié)節(jié)型肺癌檢出率不斷提高，多原發(fā)肺腫瘤發(fā)病有增多趨勢(shì)[5]，準(zhǔn)確區(qū)分具有不同組織學(xué)類(lèi)型的肺部結(jié)節(jié)仍是臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)。

TW是一種革蘭陽(yáng)性桿菌，其感染引起的惠普爾養(yǎng)障體?。╓hipple's disease, WD）是一種易復(fù)發(fā)、少見(jiàn)的多系統(tǒng)感染性疾病，臨床表現(xiàn)非特異，包括胃腸炎、關(guān)節(jié)炎、腦炎、心內(nèi)膜炎等，但僅以呼吸道癥狀為主的病例較為罕見(jiàn)[6]。TW肺炎由于發(fā)病率低、表現(xiàn)非特異、培養(yǎng)率低，常常被漏診、誤診，導(dǎo)致治療的延誤。近年來(lái)聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）及mNGS技術(shù)的發(fā)展使其診斷敏感性提高，有助于指導(dǎo)嚴(yán)重肺部感染患者的針對(duì)性治療[7]。

2.2 鑒別診斷 肺部腫瘤的鑒別診斷極為重要，目前主要通過(guò)病理檢查、基因檢測(cè)、免疫組織化學(xué)染色等方法，結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查來(lái)進(jìn)行確診。PPMA的臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，可出現(xiàn)咳嗽、氣短、胸悶、呼吸困難等癥狀，CT表現(xiàn)為彌漫性肺炎型或不規(guī)則團(tuán)塊影，也可伴空泡征、支氣管充氣征、血管造影征，主要與肺炎、肺結(jié)核、消化道轉(zhuǎn)移癌、其他非黏液性腺癌等相鑒別。BSCP患者因腫瘤大小、生長(zhǎng)部位而具有不同臨床表現(xiàn)，有復(fù)發(fā)或惡性轉(zhuǎn)化的可能性，因此在診斷時(shí)應(yīng)廣泛取材、仔細(xì)觀(guān)察，在臨床上需要持續(xù)監(jiān)測(cè)疾病是否進(jìn)展或惡性轉(zhuǎn)化[8]。對(duì)于肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)的診斷需謹(jǐn)慎，文獻(xiàn)[9]指出按照標(biāo)準(zhǔn)流程基于詳細(xì)的臨床、分子、病理數(shù)據(jù)的全面評(píng)估是鑒別診斷的有效方法，積極進(jìn)行輔助檢查有助于避免誤診和漏診。本例患者兩種腫瘤分化良好、診斷明確，可以證明PPMA和BSCP是發(fā)生在同側(cè)肺組織中獨(dú)立的雙原發(fā)性腫瘤，而不是腫瘤的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，并且我們考慮BSCP對(duì)支氣管的堵塞可能加重了肺部感染以及PPMA的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和黏液堆積，導(dǎo)致癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)更加嚴(yán)重。

2.3 治療與分子病理特征 多原發(fā)肺腫瘤與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療策略和預(yù)后有差異，由于原發(fā)腫瘤組織學(xué)類(lèi)型不同，因此需要根據(jù)病理、免疫、基因等多方面考慮給患者制定個(gè)體化、合理化的治療。PPMA的治療方法主要有局部切除術(shù)、化療或放療，但尚無(wú)完全有效的治療方案，對(duì)單發(fā)局限型病變以手術(shù)為主，而彌漫性病變以化療為主。免疫治療和抗血管生成治療已被認(rèn)為是治療非小細(xì)胞肺癌的廣受好評(píng)的選擇[10]，如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）抑制劑。然而，文獻(xiàn)報(bào)道鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma,KRAS）突變與PPMA有密切的關(guān)系[11]，而PPMA患者EGFR突變發(fā)生率低，也有病例存在如神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin 1,NRG1）、B-RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（B-Rafproto-oncogene, serine/threonine kinase,BRAF）、erb-b2受體酪氨酸激酶2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2,ERBB2）的突變[12]，能否作為可靶向位點(diǎn)尚需進(jìn)一步探究。有研究[13]表明BSCP惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)與吸煙狀況、年齡>40歲以及感染HR-HPV相關(guān)，完全手術(shù)切除是孤立性BSCP最常用的治療方法，為減緩復(fù)發(fā)可進(jìn)行病灶內(nèi)注射西多福韋、干擾素或口服吲哚-3-甲醇的輔助藥物治療。本例患者長(zhǎng)期大量吸煙是肺腺癌的危險(xiǎn)因素，咳嗽、咳痰病史較長(zhǎng)，然并未重視，若能進(jìn)行常規(guī)體檢可能有助于疾病的早期診治和預(yù)后的改善。對(duì)于多原發(fā)肺部腫瘤合并感染的患者，我們考慮應(yīng)當(dāng)明確病因后結(jié)合患者整體情況，以控制疾病進(jìn)展和改善生活質(zhì)量為目標(biāo)，積極抗感染治療改善患者一般情況，然后對(duì)肺部腫瘤分主次進(jìn)行針對(duì)性治療，輔以營(yíng)養(yǎng)支持等一般治療，從而有效提高患者預(yù)后。

TW感染更易發(fā)生在免疫力低下的人群中[14]，本例患者有肺腫瘤及糖尿病病史，其癥狀與影像表現(xiàn)非特異，其他實(shí)驗(yàn)室檢查均為陰性，最終通過(guò)肺泡灌洗液mNGS檢測(cè)出TW。TW肺炎治療尚未有明確共識(shí)，治療經(jīng)驗(yàn)中常使用多種藥物聯(lián)合，包括美羅培南+多西環(huán)素、美羅培南+磺胺甲噁唑片等，頭孢曲松、哌拉西林他唑巴坦、青霉素、鏈霉素也對(duì)治療有效[15,16]。甲氧芐啶/磺胺甲噁唑能透過(guò)血腦屏障且有效降低復(fù)發(fā)，也有報(bào)道[17,18]稱(chēng)其使用與耐藥相關(guān)而推薦使用磺胺嘧啶。本病例初期經(jīng)驗(yàn)性使用厄他培南后癥狀未明顯改善，入院8天后加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，入院15天后復(fù)查CT感染范圍仍較大，繼續(xù)使用7天后患者咳嗽咳痰癥狀減輕，一般情況尚可，予以出院，我們考慮該患者抗感染效果不佳可能與合并肺腫瘤、免疫力低下、耐藥等有關(guān)，并且患者因過(guò)敏不能使用推薦用藥頭孢曲松可能也影響了治療效果。TW感染引起的WD會(huì)累及多系統(tǒng)，該患者并未出現(xiàn)關(guān)節(jié)、腸道、心血管、皮膚的癥狀，其神志淡漠、記憶力減退的癥狀是否與TW感染有關(guān)尚不明確，在隨訪(fǎng)過(guò)程中患者多次因健忘、失眠、淡漠等神經(jīng)癥狀就診，頭顱核磁檢查示腦白質(zhì)病變（Fazekas 3級(jí)）與篩竇炎癥，然而遺憾的是由于患者基本情況較差我們未能進(jìn)行腦脊液或PCR檢測(cè)。因此，對(duì)于重癥肺炎應(yīng)積極尋找病原學(xué)證據(jù)并根據(jù)患者具體情況進(jìn)行調(diào)整用藥，肺部TW的檢出還需要結(jié)合臨床進(jìn)行，分析病原與疾病的關(guān)聯(lián)性，在沒(méi)有條件進(jìn)一步驗(yàn)證時(shí)我們?nèi)越ㄗh在用藥時(shí)覆蓋TW以盡早控制感染。

綜上所述，本文報(bào)道了1例PPMA合并BSCP及TW感染的罕見(jiàn)病例，讓我們對(duì)多發(fā)肺腫瘤以及TW肺炎的診療有了更加深刻的認(rèn)識(shí)，在鑒別診斷時(shí)應(yīng)綜合考慮各項(xiàng)檢查結(jié)果與病理指標(biāo)，排除合并多種病變的可能性，后續(xù)治療也應(yīng)制定符合患者的個(gè)性化方案。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.