歸芍壽胎方聯(lián)合黃體酮、低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床研究

郭蕊，蘇丹

臺州市黃巖區(qū)中醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 臺州 318020

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)又稱習(xí)慣性流產(chǎn)，一般是指女性妊娠期間與同一配偶發(fā)生連續(xù)2 次及以上的自然流產(chǎn)[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多發(fā)生于妊娠20 周內(nèi)，與內(nèi)分泌、感染、免疫、血栓等因素相關(guān)[2-4]，嚴(yán)重影響患者的身心健康，故進(jìn)行及時有效治療具有重要意義。根據(jù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)癥狀，中醫(yī)學(xué)將其歸屬于屢孕屢墮、數(shù)墮胎、滑胎等范疇，辨證多以腎虛血瘀為主[5]。當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略》，主要用于治療婦人腹中諸疾痛；壽胎丸出自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，是保胎名方；二者合用為歸芍壽胎方，能夠補(bǔ)腎固胎、活血化瘀，用于治療早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著[6]。本研究觀察了歸芍壽胎方聯(lián)合常規(guī)西藥治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果以及對妊娠結(jié)局的影響，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。超聲檢查提示宮內(nèi)早孕，與同一伴侶發(fā)生連續(xù)2 次及以上自然流產(chǎn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中腎虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：屢孕屢墮，不少于2 次，腰膝酸軟，陰道出血；次癥：頭暈耳鳴、小腹痛、畏寒、精神不濟(jì)、夜尿次數(shù)增多；舌脈：舌質(zhì)紫暗或有瘀斑等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～40 歲；超聲檢查顯示孕周≤12 周；愿意接受隨訪；對本研究內(nèi)容知曉并配合，簽署同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)檢查夫妻雙方或一方存在染色體異常者；男方精子質(zhì)量異常者；子宮頸存在異常者；患有艾滋病、梅毒等疾病者。

1.5 一般資料選取2019年10月—2021年9月臺州市黃巖區(qū)中醫(yī)院收治的80 例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為研究對象，隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組各40 例。對照組年齡22～38 歲，平均（29.25±4.65）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5 次，平均（3.05±0.82）次；妊娠時間1～3 個月，平均（45.06±6.02）d。試驗(yàn)組年齡21～39 歲，平均（30.10±5.01）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5 次，平均（3.13±0.81）次；妊娠時間1～3 個月，平均（45.69±6.13）d。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組給予低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060190）5000 IU，皮下注射，每天1 次；黃體酮注射液（山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H11022340）20 mg，肌肉注射，每天1 次。

2.2 試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用歸芍壽胎方治療。處方：苧麻根30 g，白芍、續(xù)斷、桑寄生、黨參各15 g，菟絲子、炒白術(shù)、茯苓、鹽杜仲各10 g，當(dāng)歸8 g，川芎、阿膠各6 g。每天1 劑，加水煎煮至400 mL，于早、晚餐后各服200 mL。

2組均以超聲檢查顯示宮內(nèi)早孕開始治療，至妊娠12 周，隨訪至妊娠結(jié)束。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]對2組主、次癥進(jìn)行評分，分別按無、輕度、中度、重度依次計0、1、2、3 分，并計算總積分。③凝血功能。在采集患者空腹靜脈血3 mL，置含有枸櫞酸鈉溶液的抗凝管中，離心分離血漿，采用普朗PUN-2048A 全自動血凝分析儀分析纖維蛋白原（Fib）、D－二聚體（D-D）水平。④性激素水平。采集患者空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法（試劑盒購自艾美捷科技有限公司）測定雌二醇（E2）、孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素β 亞基（β-HCG）水平。⑤妊娠結(jié)局。記錄2組足月生產(chǎn)率、早產(chǎn)率和流產(chǎn)率。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)。年齡、流產(chǎn)次數(shù)、妊娠時間、中醫(yī)證候積分、Fib、D-D、E2、P、β-HCG 水平等計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)?？傆行省⒆阍律a(chǎn)率、早產(chǎn)率、流產(chǎn)率等計數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]擬定。治愈：治療后，陰道無出血現(xiàn)象，腰膝酸軟等癥狀消失，超聲檢查顯示胎兒大小正常；顯效：治療后，陰道出血、腰膝酸軟等癥狀明顯緩解，超聲檢查顯示胎兒大小正常；有效：治療后，陰道出血、腰膝酸軟等癥狀有所緩解，超聲檢查顯示胎兒大小與孕周基本相符；無效：陰道出血、腰膝酸軟等癥狀無緩解，12 周前流產(chǎn)。

4.2 2組臨床療效比較見表1。試驗(yàn)組總有效率為95.00%，對照組為80.00%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較例（%）

4.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2組中醫(yī)主、次癥積分及總積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組中醫(yī)主、次癥積分及總積分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組中醫(yī)主、次癥積分及總積分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

總積分13.42±2.685.33±1.07①13.45±2.633.05±0.75①②組 別對照組試驗(yàn)組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)4040 4040主癥6.21±1.232.56±0.54①6.35±1.211.52±0.36①②次癥7.21±1.452.77±0.53①7.10±1.421.53±0.39①②

4.4 2組治療前后凝血功能比較見表3。治療前，2組Fib、D-D 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組Fib、D-D 水平均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組Fib、D-D 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2組治療前后凝血功能比較（±s）

表3 2組治療前后凝血功能比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

D-D（μg/L）336.98±32.58223.13±30.84①340.15±33.94151.28±28.37①②組 別對照組試驗(yàn)組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)4040 4040 Fib（g/L）4.23±0.463.16±0.41①4.16±0.452.31±0.36①②

4.5 2組治療前后性激素水平比較見表4。治療前，2組E2、P、β-HCG 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組上述3 項性激素水平均較治療前升高（P＜0.05），且試驗(yàn)組3 項指標(biāo)均高于對照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后性激素水平比較（±s）

表4 2組治療前后性激素水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

β-HCG（IU/L）10635.68±409.87100 212.39±5389.66①10511.68±412.91121 347.43±6895.21①②組 別對照組試驗(yàn)組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)4040 4040 E2（ng/L）368.97±43.28572.36±50.04①372.84±42.91622.39±51.20①②P（μg/L）32.89±4.2149.64±4.86①32.42±4.3058.36±5.03①②

4.6 2組妊娠結(jié)局比較見表5。隨訪至妊娠結(jié)束，試驗(yàn)組足月生產(chǎn)率為82.50%，對照組為50.00%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組流產(chǎn)率、早產(chǎn)率分別為5.00%、12.50%，對照組分別為20.00%、30.00%，2組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組妊娠結(jié)局比較例（%）

5 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是不孕癥中較為難治的一種，臨床主要癥狀表現(xiàn)為停經(jīng)后陰道出血、小腹疼痛等。研究表明，育齡期婦女復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率為2%～5%[2]，且自然流產(chǎn)次數(shù)越多，再次妊娠自然流產(chǎn)的概率也越高[10]，臨床多采用保胎措施以改善妊娠結(jié)局。針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)目前的治療方法有抑制免疫反應(yīng)、孕前主動免疫治療以及抗凝等，如應(yīng)用阿司匹林、潑尼松、肝素等，同時在懷孕后給予人絨毛膜促性腺激素（HCG）或P 等進(jìn)行保胎治療，以提高保胎成功率。隨著中醫(yī)藥治療本病研究的不斷深入，臨床采用中藥治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)備受關(guān)注，如田野等[5]認(rèn)為補(bǔ)腎活血安胎中藥在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中有良好療效，可使氣血充盛，血脈暢通，胎有所載，有所養(yǎng)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者往往伴有腎氣不足、氣血兩虛、沖任不固的現(xiàn)象?！端貑枴て娌≌摗吩唬骸鞍j(luò)者系于腎?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸岸叨旃镏?，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！北砻靼麑m、妊娠均與腎聯(lián)系密切?！端貑枴ち?jié)藏象論》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”腎為先天之本，主生殖、藏精，腎氣不足則沖任不固，胎失所系，屢孕屢墮。氣血不暢，胞宮出現(xiàn)瘀血，瘀血阻滯，沖任不通，受孕后精血無法下注于胎兒，從旁而下，母體出現(xiàn)妊娠下血，胎無所養(yǎng)，造成滑胎。故治療腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)應(yīng)以補(bǔ)腎固胎、活血化瘀為主要治法[5]，以實(shí)現(xiàn)保胎、改善妊娠結(jié)局。有研究發(fā)現(xiàn)，壽胎丸聯(lián)合安胎扶元飲治療腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，療效確切[11]。歸芍壽胎方是在壽胎丸組方基礎(chǔ)上加減所得，治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)收到較好療效，方中當(dāng)歸為補(bǔ)血圣藥，補(bǔ)血活血化瘀；川芎活血行氣，氣滯血瘀，能破除宮內(nèi)瘀血；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、專行血海；菟絲子補(bǔ)腎益精、固胎止泄；阿膠補(bǔ)血固腎，止血安胎；續(xù)斷、桑寄生、鹽杜仲補(bǔ)益肝腎、調(diào)理沖任、固腎安胎；苧麻根能安胎止血；黨參、茯苓、白術(shù)可健脾利濕、益氣安胎。全方取當(dāng)歸芍藥散活血化瘀、壽胎丸補(bǔ)腎安胎之長，活血化瘀的同時益氣養(yǎng)血，補(bǔ)益腎氣，消散瘀血，使氣血下注于胞宮，胎兒得到滋養(yǎng)，進(jìn)而起到補(bǔ)腎安胎的效果。肖遙等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)研究中，當(dāng)歸芍藥散有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、川芎萘呋內(nèi)酯等30 個相關(guān)靶點(diǎn)對本病治療有效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，壽胎丸能夠增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜血流狀態(tài)和容受性[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，表明歸芍壽胎方能提高臨床療效，有效改善患者臨床癥狀。

腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者往往伴隨著血液的高凝狀態(tài)，對妊娠極為不利。D-D 是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，與Fib 一起常用于檢測抗體的凝血功能，以判定患者機(jī)體的凝血狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組Fib、D-D 水平均低于對照組，提示歸芍壽胎方在補(bǔ)腎安胎的同時能有效改善患者的高凝血狀態(tài)，以保證胎兒血氧充足。P、E2、β-HCG 可用于早期評估宮內(nèi)孕、異位妊娠、先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)等妊娠情況，根據(jù)其相應(yīng)水平判斷胎兒發(fā)育是否正常。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組血清P、E2、β-HCG 水平高于對照組，表明歸芍壽胎方能夠明顯提高患者相關(guān)性激素水平，以維持子宮內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，保證胎兒的正常發(fā)育。治療后，試驗(yàn)組患者足月生產(chǎn)率高于對照組，流產(chǎn)率、早產(chǎn)率低于對照組，證實(shí)常規(guī)西藥聯(lián)合歸芍壽胎方治療能夠提高胎兒生產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，采用歸芍壽胎方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效確切，能有效改善中醫(yī)證候、凝血功能及性激素水平，妊娠結(jié)局更好，值得臨床推廣應(yīng)用。