柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a栓治療宮頸HR-HPV感染臨床研究

蘇丹，郭蕊

臺州市黃巖區(qū)中醫(yī)院婦產科，浙江 臺州 318020

生殖道感染人乳頭狀瘤病毒（HPV），根據(jù)其生物學特性及致病能力不同，分為高危型（HR-HPV）和低危型（LR-HPV）；其中LR-HPV 常見類型有HPV6、11 等型，HR-HPV 常見類型有HPV16、18、52 等型[1]。HR-HPV 感染是宮頸癌發(fā)生的主要因素，大部分HPV 病毒感染只是暫時的，可以通過自身免疫系統(tǒng)清除；當HR-HPV 持續(xù)感染，則可發(fā)展為宮頸癌前病變或癌變，此時自身免疫系統(tǒng)難以清除[2]。目前，針對HR-HPV 感染以疫苗預防為主，干預方法主要有藥物、手術、物理療法，雖短期內能取得不錯效果，但尚不能徹底治愈，預防宮頸癌關鍵在于有效清除HR-HPV 病毒[3]。臨床上治療HPV 感染藥物多種，臨床常用且效果較好的藥物為干擾素。重組人干擾素α-2a 栓是一種廣譜抗病毒藥物，主要用于抑制病毒核酸的復制和轉錄，具有免疫調節(jié)功能，可促進和維護機體的免疫監(jiān)視、防護和免疫自穩(wěn)。但單一應用重組人干擾素α-2a 栓治療HR-HPV感染療效有限。近年來，中醫(yī)藥治療宮頸HR-HPV感染受到諸多關注，并取得一定成效[4-6]。柴歸湯具有疏肝健脾、養(yǎng)血活血、祛風除濕、除寒瀉熱的功效，常用于女性體質調理。本研究采用重組人干擾素α-2a 栓與柴歸湯聯(lián)用治療宮頸HR-HPV 感染患者，觀察其臨床療效及對血清炎癥因子水平的影響，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照《2010年美國疾病控制中心人乳頭瘤病毒感染治療指南》[7]中相關標準。經病理學指標、陰道電鏡檢查等臨床相關檢查明確為宮頸HR-HPV 感染，如核酸分型檢測（熒光PCR 熔解曲線法）、對宮頸脫落細胞中的HPV-DNA 進行分型檢測，HPV（6、11、16、18 等）出現(xiàn)1 種或多種型陽性，即為HR-HPV 感染。

1.2 辨證標準參照《中醫(yī)婦科學》[8]中帶下病濕熱下注型辨證標準。癥見帶下量多，色黃，有腥臭氣，陰部瘙癢，小便短赤，口苦咽干，胸悶心煩，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；自愿參與本研究并簽署知情同意書；無本研究所用藥物過敏史；宮頸脫落細胞新柏氏液基薄層細胞學檢測（TCT）未見上皮內瘤樣病變及惡性細胞（NILM）或無明確意義的非典型細胞的改變（ASC-US）；近期內無生育要求；未絕經，有性生活史。

1.4 排除標準宮頸病變程度為高度鱗狀上皮內病變（HSLL）；同時參與其他研究；伴有外生殖器急性感染；病情危重或不能按規(guī)定方案用藥；妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴重器質性疾??；伴有精神疾病。

1.5 一般資料選取2019年3月—2021年10月臺州市黃巖區(qū)中醫(yī)院就診的80 例HR-HPV 患者，隨機分為對照組和研究組各40 例。對照組年齡25～50 歲，平均（39.16±4.95）歲；宮頸糜爛程度：輕度4 例，中度26 例，重度10 例；陰道清潔度：Ⅰ度2 例，Ⅱ度11 例，Ⅲ度22 例，Ⅳ度5 例。研究組年齡25～50 歲，平均（40.63±5.13）歲；宮頸糜爛程度：輕度5 例，中度24 例，重度11 例；陰道清潔度：Ⅰ度3 例，Ⅱ度10 例，Ⅲ度21 例，Ⅳ度6 例。2組年齡、宮頸糜爛程度、陰道清潔度等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組給予重組人干擾素α-2a 栓（武漢維奧制藥有限公司，國藥準字S10980006）治療。在月經干凈后第3 天用藥，睡前清洗干凈外陰后，直接將本品放置于陰道后穹隆接近宮頸口處，每次1 粒，隔天1 次。月經期間不用藥，共治療3 個月經周期。

2.2 研究組在對照組基礎上給予柴歸湯治療。月經干凈后第3 天開始口服中藥。處方：白芍30 g，大棗20 g，柴胡、川芎、白術、茯苓、澤瀉各15 g，姜半夏、當歸、生姜、黨參各10 g，黃芩、甘草各5 g。每天1 劑，加水1500 mL 煮沸后，文火再煎煮30～40 min，取湯液約300 mL，分早晚2 次口服，每次150 mL。共治療3 個月經周期。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②中醫(yī)證候評分。對帶下量、帶下色、帶下質、帶下氣味等主癥按正常、輕微、較明顯、嚴重分別計0～3 分；對接觸性出血、腰腹墜痛、小便澀痛、陰癢、口苦咽干等次癥按無、有分別計0、1 分。滿分為17 分，分值越高，表示病情越嚴重。③HR-HPV 轉陰率及炎癥感染陰性率。采用HPV-DNA、TCT 法進行檢測。④炎癥因子水平。采集患者晨起空腹靜脈血，離心分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-12（IL-12）水平。⑤不良反應。觀察紅腫、陰部瘙癢、局部出血等不良反應發(fā)生情況，及檢測治療過程中血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能是否存在異常。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS23.0 進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差（±s）表示，同組治療前后比較行配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參照《中醫(yī)婦科學》[8]中相關標準及癥狀體征積分變化評估臨床療效。治愈：HR-HPV全部轉為陰性，糜爛面愈合，癥狀體征積分減少≥90%；顯效：HR-HPV 全部轉為陰性，糜爛面積縮小≥70%，癥狀體征積分減少70%～89%；有效：HR-HPV 仍為陽性，但HR-HPV 亞型減少，糜爛面積縮小50%～69%，癥狀體征積分減少30%～69%；無效：HR-HPV 型仍為陽性，糜爛面積縮?。?0%，癥狀體征積分減少＜30%。

4.2 2組臨床療效比較見表1。治療后，研究組總有效率為95.00%，對照組為75.00%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較例

4.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2組帶下量、帶下色、帶下質、帶下氣味、接觸性出血、腰腹墜痛、小便澀痛、陰癢、口苦咽干等中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2組上述各項中醫(yī)證候評分均較治療前下降（P＜0.05），且研究組各項評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

證 候帶下量帶下色帶下質帶下氣味接觸性出血腰腹墜痛小便澀痛陰癢口苦咽干對照組（例數(shù)=40）研究組（例數(shù)=40）治療后0.82±0.08①②0.76±0.07①②0.71±0.07①②1.34±0.11①②0.21±0.01①②0.25±0.02①②0.24±0.01①②0.22±0.02①②0.23±0.04①②治療前2.31±0.132.33±0.142.51±0.162.61±0.150.92±0.060.86±0.080.88±0.090.89±0.070.93±0.10治療后1.51±0.11①1.56±0.12①1.48±0.15①1.76±0.11①0.51±0.05①0.53±0.06①0.54±0.04①0.56±0.06①0.57±0.07①治療前2.32±0.212.34±0.202.56±0.192.63±0.180.91±0.090.87±0.080.89±0.080.87±0.070.94±0.11

4.4 2組HR-HPV 轉陰率、炎癥感染消失率比較見表3。治療后，研究組HR-HPV 轉陰率為82.50%，對照組為62.50%；研究組炎癥感染消失率為97.50%，對照組為77.50%。2組HR-HPV 轉陰率、炎癥感染消失率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組HR-HPV 轉陰率、炎癥感染消失率比較例（%）

4.5 2組治療前后血清炎癥因子水平比較見表4。治療前，2組TNF-α、hs-CRP、IL-4、IL-12 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組TNF-α、hs-CRP、IL-4 水平均較治療前降低（P＜0.05），IL-12 水平均較治療前升高（P＜0.05）；且研究組TNF-α、hs-CRP、IL-4 水平均低于對照組（P＜0.05），IL-12 水平高于對照組（P＜0.05）。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

IL-12（pg/mL）10.89±1.9513.24±2.06①10.78±1.9915.83±2.31①②組 別對照組研究組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)4040 4040 TNF-α（pg/mL）1.80±0.310.82±0.17①1.83±0.340.50±0.09①②hs-CRP（mg/L）2.84±0.461.65±0.36①2.88±0.441.18±0.23①②IL-4（pg/mL）14.15±3.168.68±2.13①14.24±3.467.12±2.02①②

4.6 不良反應見表5。治療期間，2組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均未出現(xiàn)異常。對照組出現(xiàn)局部出血、紅腫各1 例，陰部瘙癢2 例，不良反應發(fā)生率為10.00%；研究組出現(xiàn)局部出血、陰部瘙癢各1 例，不良反應發(fā)生率為5.00%。2組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 2組不良反應發(fā)生率比較例

5 討論

HR-HPV 感染是臨床常見病，患者多表現(xiàn)為白帶增多、微黃黏稠、夾帶血絲[9]。HR-HPV 感染在宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要意義，HR-HPV持續(xù)感染已確定為宮頸癌及癌前病變的主要原因[10]。HR-HPV 感染與陰道微生態(tài)失衡相關，長時間感染可導致患者不孕不育，并可提增加宮頸癌的發(fā)病風險[11]。重組人干擾素α-2a 栓是一種干擾素制劑，有抗病毒、增強免疫力等作用。其抗病毒機制是通過與細胞表面受體結合，誘導細胞產生多種抗病毒蛋白，常用于治療各種HR-HPV 感染引起的婦科病，如慢性宮頸炎、陰道炎、宮頸糜爛等[12]。

中醫(yī)學根據(jù)HPV 感染的發(fā)病特征，如白帶量多、白帶帶血、接觸性陰道出血等臨床癥狀，將其歸屬于帶下病范疇。中醫(yī)學認為，帶下病系由濕邪侵入沖任，帶脈失約，任脈失固，濕、熱、瘀、毒蘊結胞宮，導致陰道分泌物量多或色、質、氣味的異常改變，臨床以瘀毒互結、濕熱下注證多見，治宜以清熱解毒、活血化瘀、健脾利濕為法。柴歸湯是小柴胡湯與當歸芍藥散的合方。小柴胡湯來自《傷寒雜病論》，由柴胡、黃芩、黨參、半夏、甘草、生姜、大棗等組成，是治療少陽病的代表方劑。方中柴胡疏肝解郁；黨參、大棗益氣健脾，培脾土以制肝木；姜半夏燥濕化痰、降逆止咳；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；生姜溫中止嘔、化痰止咳、利水消腫；甘草清熱解毒、調和諸藥。當歸芍藥散是《金匱要略》中調理肝脾的代表方，由當歸、芍藥、茯苓、白術、澤瀉、川芎等組成，具有養(yǎng)血調肝、健脾利濕之功效。方中白術健脾益氣、燥濕利水；茯苓利水滲濕、健脾寧心；澤瀉淡滲利濕；芍藥柔肝止痛、養(yǎng)血調經；當歸補血活血、調經止痛；川芎活血行氣、祛風止痛。諸藥合用，共奏疏肝養(yǎng)脾、補虛滲濕、活血通經之效，對痰、濕、瘀阻證均可加減治療。諸藥合用，協(xié)同發(fā)揮清熱解毒、疏肝健脾、活血利濕之效。本研究結果顯示，治療后研究組總有效率、HR-HPV 轉陰率及炎癥感染消失率均高于對照組，各項中醫(yī)證候評分均低于對照組；提示柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療可提高臨床療效，改善中醫(yī)證候，有效清除HRHPV 病毒，減輕宮頸炎癥感染。

TNF-α 主要由單核細胞和巨噬細胞產生，其可通過與靶細胞膜上腫瘤壞死因子受體結合，實現(xiàn)其細胞毒性、抗病毒、免疫調節(jié)等生物學功能。hs-CRP是由肝臟合成的一種全身炎癥反應急性期的非特異性標志物，其水平升高提示機體存在感染。IL-4 對T 細胞、B 細胞、肥大細胞、巨噬細胞、造血細胞和胸腺細胞均有免疫調節(jié)作用。IL-12 的主要作用是激活體內抗病毒免疫反應。因此，當宮頸HR-HPV 感染時，血清TNF-α、hs-CRP、IL-4 表達水平下降，而IL-12 水平升高。本研究結果顯示，治療后研究組血清TNF-α、hs-CRP、IL-4 水平低于對照組，IL-12水平高于對照組。提示柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療宮頸HR-HPV 感染更有助于調節(jié)炎癥因子水平，提高機體免疫功能，促進疾病康復。治療期間，研究組不良反應發(fā)生率略低于對照組，且患者在治療期間血、尿常規(guī)及肝腎功能均正常，說明柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療宮頸HR-HPV安全性較高。

綜上所述，柴歸湯聯(lián)合重組人干擾素α-2a 栓治療濕熱下注型宮頸HR-HPV 感染能提高臨床療效，抑制宮頸炎癥反應，改善機體免疫功能，且安全性良好，值得臨床推廣應用。