葉健華 趙玉釧

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（廣州 510080）

糖尿病是由多病因引起胰島素分泌和（或）利用缺陷所致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病需要長期治療控制高血糖以延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。而長期治療對患者生活及精神心理帶來負(fù)面的影響，也加重國家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)。所以進(jìn)行糖尿病緩解的研究延長患者不需藥物治療而代謝控制良好是非常必要的。而且近年在該領(lǐng)域也進(jìn)行了很多探索，多項(xiàng)研究顯示，可以通過階段性的干預(yù)減少患者高血糖的時(shí)間，減少B 細(xì)胞功能衰竭及胰島素抵抗，延緩達(dá)到糖尿病緩解的治療目標(biāo)，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，減輕個(gè)人及社會(huì)負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。但是，隨著臨床對這個(gè)領(lǐng)域的關(guān)注度提高，很多機(jī)構(gòu)開展了這方面的工作，甚至一些非醫(yī)療的商業(yè)機(jī)構(gòu)也參與其中，治療不規(guī)范，效果不好，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果。所以本文通過對近年糖尿病緩解的部分研究進(jìn)行回顧，以明確概念，了解治療指征和治療方法，并對今后的研究方向作簡單的闡述。

1 T2DM 緩解的定義

2021年ADA“2型糖尿病緩解的定義”指停服降糖藥至少3 個(gè)月后，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.5%；當(dāng)血紅蛋白變異、紅細(xì)胞生存時(shí)間異常等影響HbA1c 時(shí)，可用空腹血糖＜7.0 mmol/L 或動(dòng)態(tài)葡萄糖監(jiān)測估算HbA1c ＜6.5%替代［2］。共識(shí)推薦“緩解”作為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，而不再分“部分”及“完全”緩解。這也獲得《2021 年2 型糖尿病緩解中國專家共識(shí)》的推薦。國內(nèi)李延兵等根據(jù)文獻(xiàn)及我國實(shí)際情況將其分為糖尿病緩解、高血糖逆轉(zhuǎn)、短期緩解或逆轉(zhuǎn)、長期緩解或逆轉(zhuǎn)等不同的緩解狀態(tài)來分層定義［1-7］。

T2DM 緩解的基本條件糖尿病獲得緩解需要具備一定的條件。如生長激素瘤、皮質(zhì)醇增多癥、胰高血糖素瘤和某些遺傳因素導(dǎo)致的糖尿病，則需先要針對可以糾正的病因進(jìn)行治療；而自身免疫型糖尿病，β 細(xì)胞功能呈現(xiàn)進(jìn)行性的衰退，所以目前臨床應(yīng)用的常規(guī)控制血糖的治療手段是無法達(dá)到緩解的；而病程較長、胰島功能較差的T2DM患者也因同樣的原因而難達(dá)到緩解，另外，并發(fā)癥及合并癥多，多器官功能差的患者，因常用的運(yùn)動(dòng)飲食治療等方法會(huì)加重病情，所以也難以達(dá)到緩解目的。因此，《緩解2 型糖尿病中國專家共識(shí)》推薦采用“ABCD”法評估T2DM 緩解基本條件，即A（antibody）抗體：反映自身免疫性糖尿病抗體。B（BMI）：C（C 肽）：C1 即空腹及餐后2 h C 肽；C2 即（complication review）并發(fā)癥評估。因此，對于肥胖、病程短，并發(fā)癥少，β 細(xì)胞功能尚可的非自身免疫性糖尿病患者，合理治療，獲得糖尿病緩解的機(jī)會(huì)還是蠻大的［7］。

2 T2DM 緩解的方式

2.1 生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)是所有T2DM緩解的基本方案，包括飲食營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)的干預(yù)。飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以減少能量攝入，增加能量消耗，減輕體質(zhì)量，減少胰腺脂肪堆積，增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，改善高血糖。

糖尿病緩解臨床試驗(yàn)（DiRECT）首次證實(shí)，強(qiáng)化飲食和生活方式干預(yù)會(huì)帶來T2DM 緩解率達(dá)到46.0%的良好結(jié)局，而對照組僅4.0%，終點(diǎn)時(shí)有22.0%參與者停用降糖藥恢復(fù)到非糖尿病狀態(tài)［8］。另外針對不同的飲食營養(yǎng)結(jié)構(gòu)如低碳水或極低碳水化合物飲食、間歇性斷食及生酮飲食的研究也發(fā)現(xiàn)，這幾種飲食模式均能促進(jìn)早期T2DM 緩解，并使體質(zhì)量的下降有效改善血糖且具有良好的安全性及耐受性［9-12］。研究表明，T2DM 可通過減輕體質(zhì)量而達(dá)到緩解。有研究讓少動(dòng)的T2DM 患者經(jīng)過6 周的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后發(fā)現(xiàn)胰島β 細(xì)胞功能明顯改善，血糖下降［13］。大型隨機(jī)對照研究LookAHEAD，將5 145 例T2DM 患者分為強(qiáng)化生活方式干預(yù)組及對照組，干預(yù)組患者每天攝入限定熱量的營養(yǎng)代餐，每周進(jìn)行規(guī)定運(yùn)動(dòng)時(shí)長及強(qiáng)度的體力活動(dòng)。結(jié)果顯示，BMI ≥25 kg/m2患者經(jīng)過干預(yù)后，實(shí)現(xiàn)T2DM 部分或完全緩解的比例第1 及第4 年緩解率更高［14］。綜上研究可以發(fā)現(xiàn)，相對于病程及目前技術(shù)手段難以改變的遺傳因素，對于T2DM 患者，進(jìn)行強(qiáng)化飲食及運(yùn)動(dòng)等干預(yù)，減輕體質(zhì)量在糖尿病管理中是可行的，并能取得較好的結(jié)局。其核心機(jī)制就是減輕IR，恢復(fù)β 細(xì)胞功能，減輕肝臟、胰腺及肌肉等重要代謝器官的糖毒性、脂毒性，改善以高血糖為特征的一組代謝紊亂狀況達(dá)到糖尿病緩解的目的。

2.2 藥物治療

2.2.1 非胰島素降糖藥物 對于大部分T2DM 患者來講，強(qiáng)化生活方式干預(yù)難以長期堅(jiān)持造成HbA1c難以達(dá)標(biāo)。《2020 中國糖尿病防治指南》流調(diào)結(jié)果顯示，中國T2DM 患者HbA1c ＜6.5%的達(dá)標(biāo)率僅為49%。因此，應(yīng)用有明顯減輕體質(zhì)量的降糖藥物對于超重及肥胖的T2DM 患者有與強(qiáng)化生活方式干預(yù)異曲同工的效果，有助于糖尿病緩解。在藥物治療中大部分選用的是二甲雙胍、SGLT2i、GLP-1RA 聯(lián)用或單用，均能減輕體質(zhì)量，血糖得到良好的控制，實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解的結(jié)局。二甲雙胍主要是通過增加組織對內(nèi)源胰島素的利用，減少IR，促進(jìn)糖原合成降低血糖。而減輕體質(zhì)量的機(jī)制可能是通過影響脂肪前體細(xì)胞的AMP 蛋白激酶磷酸化，激活棕色脂肪中的P44/P41MAPK 抑制瘦素分泌。SGLT-2 抑制劑通過抑制腎小管SGLT2 蛋白，減少尿糖重吸收，增加機(jī)體的能量丟失，減輕體質(zhì)量。也通過減輕糖毒性增加胰島素敏感性，改善胰島素分泌和β 細(xì)胞功能。多項(xiàng)研究表明，GLP-1及其類似物通過葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌胰島β 細(xì)胞增殖和再生及減少β 細(xì)胞凋亡等作用，顯著降低HbA1c，另外，這類藥物還能抑制胰高血糖素分泌和刺激生長抑素釋放，抑制胃排空，降低餐后血糖，抑制胃酸分泌增進(jìn)飽腹感，影響中樞神經(jīng)降低食欲，減少攝食。促進(jìn)肝臟糖原合成，抑制肝糖原的分解，增加肌肉組織糖代謝，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪在脂肪細(xì)胞中的代謝等作用機(jī)制調(diào)控血糖，減輕體質(zhì)量，從而達(dá)到緩解T2DM的目的［14-19］。

2.2.2 胰島素治療 眾所周知β 細(xì)胞功能障礙和IR 是T2DM 發(fā)病的重要原因，T2DM 患者早期就出現(xiàn)β 細(xì)胞對葡萄糖敏感性的下降，β 細(xì)胞數(shù)量減少、去分化及凋亡等病理生理改變，所以及早應(yīng)用胰島素特別是短期胰島素強(qiáng)化治療可以改善這些異常?！毒徑? 型糖尿病中國專家共識(shí)》建議對HbA1c ≥10%、FBG ≥11.1 mmol/L 的患者，行2 周的早期胰島素強(qiáng)化治療［7］。多項(xiàng)研究表明，短期胰島素強(qiáng)化治療后，新診斷的或病程短的T2DM 患者胰島β 細(xì)胞功能改善，胰島素抵抗減輕，可使約一半的新診斷T2DM 患者獲得起碼1 年的緩解，2 年后獲得約為40%的緩解率［19］。干預(yù)時(shí)間短及安全性好。在早期患者、病程較長經(jīng)包括胰島素在內(nèi)的降糖藥物治療但血糖控制不佳的T2DM 患者和新診斷T2DM 患者中開展的研究，顯示經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療后都獲得不同比例的糖尿病緩解率及隨時(shí)間的延長而變化［19-21］。還有研究［22］比較不同的胰島素注射方式、口服降糖藥等對新診T2DM 患者治療前及治療1 年后胰島功能及T2DM緩解率的影響，結(jié)果提示胰島素強(qiáng)化治療在β 細(xì)胞功能恢復(fù)和維持以及血糖長期緩解方面都優(yōu)于口服降糖藥。但是，短期胰島素強(qiáng)化治療對于體質(zhì)量的分組研究較少，另外如果基線HbA1c 較高，胰島功能差的患者可能獲得緩解的機(jī)會(huì)更少。有Meta 分析［21］和RESET-IT Main 研究［23］顯示，短期胰島素強(qiáng)化治療只能改善早期T2DM 患者的胰島β 細(xì)胞功能，對于病程較長的患者則難以實(shí)現(xiàn)。

3 手術(shù)治療

BMI ≥35 kg/m2的T2DM患者可以選擇手術(shù)。代謝手術(shù)主要通過減少食物攝入，改變與糖代謝相關(guān)腸促胰島素-1、多肽YY、胃饑餓素的分泌，降低食欲、延遲胃排空、抑制食物消化改及改變腸道菌群失調(diào)等機(jī)制治療肥胖及糖尿病。目前應(yīng)用術(shù)式有腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）、腹腔鏡Roux-en-Y 胃旁路術(shù)（laparocscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB）［23］。一項(xiàng)在印度開展的研究表明LRYGB 是肥胖糖尿病患者的一種安全有效的手術(shù)選擇，并且已證明5 年以上的T2DM 持續(xù)減輕體質(zhì)量和延長緩解期［24］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，接受SG 手術(shù)后1 年的患者T2DM 緩解率明顯低于RYGB（OR= 0.71，P=0.003）。而隨訪1 年后，SG 優(yōu)于GB（OR=2.17，P= 0.001）［25］。SLEEVEPASS 隨機(jī)臨床試驗(yàn)的7 年隨訪結(jié)果顯示，55%的RYGB 患者和47%的SG 患者T2DM 部分或完全緩解［26］。但是，代謝手術(shù)治療T2DM 的前提是患者具備足夠的胰島功能儲(chǔ)備，且適合于非手術(shù)治療措施不能顯著改善體質(zhì)量和代謝紊亂的患者。

4 展望

糖尿病盡管無法治愈，但通過加強(qiáng)飲食控制，增加運(yùn)動(dòng)等生活方式強(qiáng)化干預(yù)、藥物治療以及代謝手術(shù)是可以實(shí)現(xiàn)T2DM 緩解的。新診斷的T2DM患者應(yīng)接受正規(guī)的飲食運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。降糖藥物，如SGLT2i、GLP-1 和二甲雙胍、短期胰島素強(qiáng)化治療顯示出它們在實(shí)現(xiàn)T2DM 緩解的潛力；代謝手術(shù)可實(shí)現(xiàn)肥胖患者的T2DM 緩解，但需要根據(jù)臨床實(shí)際情況制定個(gè)體化方案。而生活方式干預(yù)似乎只對新診斷的、輕度血糖升高也就是胰島β 細(xì)胞功能相對較好的患者起作用，而且起效慢，與手術(shù)治療一樣，大部分研究對象是肥胖超重患者，生活方式干預(yù)長期依從性是實(shí)施的困難。手術(shù)是創(chuàng)傷性治療方式，圍手術(shù)期的安全及術(shù)后營養(yǎng)管理等尚需進(jìn)一步研究。胰島素短期強(qiáng)化治療的研究雖然對非肥胖患者有幫助，但大部分研究是針對新診斷的或早期的T2DM 患者。故此，針對T2DM 不同的臨床狀態(tài)開展進(jìn)一步的研究非常必要。自2009 年以來在病程較長口服藥物療效不佳胰島素用量大的T2DM 患者開展的間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究結(jié)果中，HbA1c 顯著下降，C 肽水平即HOMA-B 指數(shù)升高，胰島素減量甚至不需使用，這些結(jié)果都是實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解的幾個(gè)基本條件，也就是說給糖尿病緩解帶來希望。另外，糖尿病緩解不等同于治愈，生活方式干預(yù)自始至終都要實(shí)行，定期血糖監(jiān)測非常必要，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖的異常及時(shí)干預(yù)。

【Author contributions】YE Jianhua wrote and revised the article.ZHAO Yuchuan reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.