支氣管擴張癥急性加重期中醫(yī)證素分布、病原學特征及疾病相關影響因素分析*

王 盼 翟 婷 王慧賢 黃東暉

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510006；2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 519015；3.廣東省珠海市中西醫(yī)結合醫(yī)院，廣東 珠海 519020）

支氣管擴張癥（支擴）是一種因反復發(fā)生化膿性感染導致支氣管結構發(fā)生病理性變化，最終出現(xiàn)支氣管的持久性擴張和變形的慢性氣道炎癥性疾病。反復發(fā)作的咳嗽咯痰，伴或不伴咯血是其主要臨床表現(xiàn)，病情嚴重者可出現(xiàn)氣促甚至合并呼吸衰竭［1］。根據(jù)臨床癥狀的輕重可分為急性加重期與穩(wěn)定期，急性加重期在臨床上多予以抗感染、止血等對癥干預，但病情反復，且呈漸進性加重，極大地影響患者的生活質量，并加劇經(jīng)濟負擔，多提示預后不良。故臨床上明確診斷并早期干預尤為重要。中醫(yī)理論體系內(nèi)，可大體上將支擴歸類于“咳嗽”“肺癰”“肺痿”“咯血”等范疇。支擴病因廣泛，外感、內(nèi)傷均可致病。2022 年我國專家學者就支氣管擴張的辨證治療達成共識，分析歸納了8 種臨床常見證型：痰熱壅肺證、痰濕阻肺證、肝火犯肺證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證、肺腎氣虛證、陰虛火旺證、絡傷咯血證，并就如何精準辨證分型提出了相關臨床標準，同時亦表明了臨床病理因素多夾雜混存、互為主次的觀點［2］。本研究基于筆者所在醫(yī)院的支擴患者的臨床資料，進行回顧性研究，探討支擴急性加重期患者的中醫(yī)證素分布情況及疾病進展的相關影響因素，以期為支擴急性加重的防治提供科學依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所選病例西醫(yī)診斷標準參考《成人支氣管擴張癥診斷專家共識》［3］，中醫(yī)診斷標準參照《證素辨證學》［4］及《中醫(yī)內(nèi)科學》［5］。納入標準：符合上述支擴的診斷標準；分期屬于急性加重期患者。排除標準：缺少主要指標者；合并其他影響生存的嚴重基礎疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、血液疾病、嚴重肝腎功能不全等）者；合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕節(jié)炎等影響炎癥因子水平的疾病者；嚴重的肺氣腫或纖維化導致的牽拉性支氣管擴張者；存在呼吸系統(tǒng)之外感染者。

1.2 資料收集 選擇2019 年1 月至2021 年12 月在筆者所在醫(yī)院入住的主要診斷屬支擴急性加重期的患者作為研究對象，根據(jù)病例中記錄的有關近期1年內(nèi)因支擴急性加重前往醫(yī)院住院的次數(shù)，將全年累計住院次數(shù)在2次及以上的為反復急性加重組，2次以下的為非反復急性加重組。將患者相關臨床指標及中醫(yī)四診信息錄入臨床信息采集表。

1.3 評價指標 1）基線情況：性別、年齡、吸煙史、體質量指數(shù)（BMI）。2）疾病基本情況：病程、合并基礎疾?。员歉]炎、胃食管反流?。?。3）實驗室指標：C反應蛋白（CRP）、嗜酸性粒細胞計數(shù)（EOS）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、痰培養(yǎng)。4）肺功能指標：第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）。5）胸部CT：累及肺葉數(shù)及累及肺葉擴張形態(tài)。6）中醫(yī)四診信息：包括始因、寒熱、有汗無汗、疼痛性質及具體部位、頭身不適感、睡眠情況、有無咳痰喘、飲食口味、二便色質量、神志面色、頭面五官及頸胸腹部體征、舌脈等。

1.4 改良Reiff評分計算方法 以肺葉為單位，按照支擴類型對每一肺葉進行單獨評分，其中舌葉計為單獨肺葉，最后累計總分值。具體支擴類型所賦分值如下。無支擴：0 分。柱狀擴張：1 分。囊柱狀擴張：2 分。囊狀擴張：3 分。改良Reiff 評分具體分級標準如下。輕度：1～6分。中度：7～12分。重度：13～18分。最高分值為18分。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗，以（±s）表示；不服從正態(tài)分布者采用Mann-Whitney U 秩和檢驗，用M（M25～M75）表示；分類變量采用Pearson χ2檢驗，以“n、%”表示。顯著性水準α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 中醫(yī)證素分布情況 見表1、表2。共提取出32種證素，其中病位證素13種，病性證素19種；病位證素前3 位分別是肺（95.80%）、脾（8.40%）、肝（5.60%）；病性證素前3 位分別是痰（84.60%）、濕（41.10%）、氣虛（29.40%）。組間比較，腎、痰、氣虛、陽虛差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），余證素在兩組間的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組中醫(yī)病位證素情況比較［n（%）］

表2 兩組中醫(yī)病性證素情況比較［n（%）］

2.2 病原菌分布情況 見表3。對兩組痰或肺泡灌洗液培養(yǎng)出來的病原學結果進行統(tǒng)計，累計64 例培養(yǎng)結果陽性，其中非急性加重組24 例，急性加重組40 例。出現(xiàn)頻率最高的為銅綠假單胞菌，占比10.70%；其次是白假絲酵母菌（3.30%）、真菌（2.80%）、酵母樣真菌（2.30%）、金黃色葡萄球菌（2.30%），余病原菌出現(xiàn)頻率較低。組間比較顯示兩組間各病原菌分布均不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組病原菌分布情況［n（%）］

2.3 臨床資料比較 見表4。采集病史資料，214患者既往因急性加重而住院不少于2 次的有103 例，小于2次的有111 例。兩組的吸煙史、BMI、病程、合并慢性鼻竇炎、胃食管反流病、PLR、肌酐、FEV1%pred、改良Reiff評分差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 兩組臨床資料比較

2.4 既往1年內(nèi)是否發(fā)生急性加重的多因素分析 見表5。將上述有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，既往1年內(nèi)是否反復發(fā)生急性加重作為因變量進行多因素Logistic 逐步回歸分析。FEV1%pred、改良Reiff 評分、慢性鼻竇炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支氣管擴張發(fā)生急性加重的影響因素。

表5 既往1年內(nèi)是否發(fā)生急性加重的多因素分析

3 討 論

目前導致支擴發(fā)生的病理因素仍在不斷探索與完善，越來越多的致病學說被提出，但針對支擴反復的急性加重仍未能有真正切實可行的干預手段。從中醫(yī)角度而言，由于地域、種族的不同，疾病的證型、病理要素存在差異，支擴反復發(fā)生的急性加重與中醫(yī)的證素、證型之間的相關性仍不明確，中醫(yī)治療亦缺乏能夠量化的關鍵指標。

本研究發(fā)現(xiàn)，既往1 年內(nèi)因急性加重而反復入院的支擴患者比例與非反復入院者基本持平（103∶111），這說明支擴極易發(fā)生急性加重，極大地影響患者的生活質量。

從中醫(yī)角度而言，支擴的病因虛實夾雜，目前普遍認為痰、熱、瘀、火是主要的發(fā)病環(huán)節(jié)，而肺脾腎諸臟的虛損為本病的重要內(nèi)在因素［6］。本研究中支擴患者的中醫(yī)證素以肺和痰為主，分別占比高達95.80%和84.60%，病位證素中的脾、肝、表、腎及病位證素中的濕、熱、膿、動血、氣虛、陰虛、血虛等證素亦占有相當一部分比例，且各證素之間并非獨立，往往合而并存。而反復急性加重組與非反復急性加重組的證素比較顯示，腎、痰、氣虛、陽虛存在統(tǒng)計學差異?？梢娭U為病雖病位在肺，但與全身多臟腑關系密切，可造成氣血陰陽各方面的虛損，并產(chǎn)生痰、熱、瘀、膿等多種病理產(chǎn)物。因此臨床診治時需審明虛實、兼顧累及臟腑，以圖全效。

回歸分析顯示FEV1%pred、改良Reiff 評分、慢性鼻竇炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支氣管擴張發(fā)生急性加重的影響因素。其中，F(xiàn)EV1%pred、肌酐與急性加重呈負相關，提示上述2 個變量為結局的保護因素。改良Reiff 評分、痰、慢性鼻竇炎、胃食管反流病與急性加重呈正相關，提示上述4 個變量為支擴反復急性加重的危險因素。

支擴患者因氣道炎癥和黏液阻塞，通氣氣流受阻，故而肺功能呈現(xiàn)不同程度的阻塞性通氣功能障礙，并隨著支氣管和肺組織的纖維化而進一步出現(xiàn)限制性的通氣功能改變［7］。FEV1%pred是肺功能檢查中評估氣流受限的主要指標之一。在我國學者通過系列研究及推導構建的一個支擴急性加重的風險分層系統(tǒng)中，F(xiàn)EV1%pred＜50%是其中的一個單獨評價指標，并與住院治療頻率、年急性加重次數(shù)、生活質量密切相關［8］。本研究發(fā)現(xiàn)FEV1%pred 與支擴患者反復急性加重呈“負關聯(lián)”（OR＜1），這與既往的研究結果類似，提示FEV1%pred的下降將導致急性加重的頻繁發(fā)生。

支擴累及左肺下葉和右肺下葉者最為常見，但亦可雙肺共累［9］。累及雙肺者被發(fā)現(xiàn)存在更為嚴重的呼吸功能障礙，甚至出現(xiàn)缺氧以及CO2潴留。改良Reiff 評分是從胸部影像學角度評估支擴疾病的嚴重程度的一種方式，分值越高，提示肺部受累情況越嚴重?；貧w分析顯示改良Reiff 評分與急性加重呈正相關，提示影像學表現(xiàn)的進展可導致增加支擴急性加重的發(fā)生風險。

慢性鼻竇炎與支氣管擴張癥的發(fā)病部位分處于上、下呼吸道，從發(fā)育及致病環(huán)節(jié)而言，二者存在相似的防御機制，故而鼻和支氣管黏膜的慢性炎癥反應是其共同的病理基礎，兩者互為彼此的加重因素［15］。中國成人支擴合并慢性鼻竇炎患病率似乎低于西方國家，但合并者其嚴重程度指數(shù)呈現(xiàn)出不同程度的上升，住院率也較高，更容易合并銅綠假單胞菌感染［10］。本研究亦顯示慢性鼻竇炎是支擴反復急性加重的危險因素。

胃食管反流病亦是支擴患者的臨床常見共病，目前認為該疾病的酸反流、迷走神經(jīng)反射及神經(jīng)源性炎癥3 種機制可能導致支擴急性加重［11］。McDonnell 等基于原始文獻研究，發(fā)現(xiàn)胃食管反流病和支擴共病患者的肺功能降低，疾病嚴重程度增加，死亡率上升［12］。本研究回歸分析結果亦提示合并胃食管反流病是支擴急性加重的獨立危險因素，在一定程度上揭示了胃食管反流病作為致病因素及加重環(huán)節(jié)的可能。

肌酐作為反應腎功能的指標，目前在呼吸系統(tǒng)疾病中多用于作為臨床藥物干預研究的安全性評價指標［13-14］。在某些藥物的臨床試驗的研究中有對肌酐作為不良反應的預測指標的相關表述，如在一項利用阿米卡星霧化治療非結核分枝桿菌感染的臨床試驗中，部分患者在減少霧化劑量后出現(xiàn)了具有可逆性的肌酐數(shù)值升高的情況［15］。綜合來看，肌酐與支擴的研究相對較少，無充分的數(shù)據(jù)證明肌酐與支擴急性加重之間存在顯著關聯(lián)。而本研究回歸分析結果顯示血清肌酐值與支擴急性加重存在負相關關系，提示相對高值的血肌酐可能是急性加重減少的預測因子。但考慮到肌酐升高提示愈加嚴重的腎損害，故該結果的有效性值得探討。結合回歸分析結果，考慮可能存在以下可能：其一，本研究納入的病例均無未顯示明顯的腎損害，肌酐值大部分處于正常范圍，因此肌酐升高與急性加重呈現(xiàn)“負關聯(lián)”可能提示在肌酐相對正常取值范圍內(nèi)，肌酐數(shù)值的升高是支擴急性加重的保護因素；其二，考慮藥物可影響血肌酐的數(shù)值，結合既往研究結果，反復急性加重入院的患者往往會接受更為頻繁的藥物治療，故而在藥物存損傷腎功能的可能；其三，本研究納入樣本量受限，提示結果可能存在偏倚，未來仍需要更多的研究來進一步討論兩者之間的關系。

回歸分析顯示僅痰證素與反復急性加重相關，且是支擴急性加重的危險因素。我國古代醫(yī)家很早就將痰與肺系疾病聯(lián)系起來，如張仲景在《金匱要略》中多次論述痰證，并提出“病痰飲者，當以溫藥和之”的治療大法。而其所述的有關痰證的41條原文中，有多達18條論述同肺系疾病相關［16］。現(xiàn)代研究表明，支擴患者由于纖毛運動障礙、管壁增厚等原因，清除痰液能力減弱。痰液存在于氣道，黏滯難除，增加了微生物在氣道感染、定植的風險，從而加劇惡性循環(huán)。在Conroy等進行的一項EMBRACE 試驗中，痰量、痰膿和呼吸困難三者至少出現(xiàn)一種癥狀的程度增加或新發(fā)被提出作為支擴急性加重的診斷標準［17］。因此，在支擴一病中，痰既是病理產(chǎn)物，亦是致病因素，痰的存在是急性加重的關鍵環(huán)節(jié)之一。病原菌感染、PLR、CRP 等指標在兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義，這可能受限于本研究的樣本量或存在選擇偏倚。

綜上所述，支擴證候要素以肺和痰為主，但多合并其他病位及病性要素。FEV1%pred、改良Reiff 評分、慢性鼻竇炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支擴發(fā)生急性加重的影響因素，可作為疾病加重的預測指標。受限于樣本量及地域因素，本研究結果可能存在一定偏倚，未來仍需要擴大樣本來源，為支擴急性加重的防治提供更多數(shù)據(jù)支持，但本研究結果仍具有一定的提示意義。