王建國，任潔

山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院（山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)學科學院 同濟山西醫(yī)院）心內(nèi)科，太原 030032

眾所周知，大多數(shù)人體機能在一天24 h內(nèi)呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化，如體溫、睡眠—覺醒周期、新陳代謝和血壓（BP）等。在正常生理情況下，夜間睡眠時血壓隨之降低，表現(xiàn)為兩峰一谷、夜間低、白天高的杓型變化。根據(jù)白天血壓與夜間血壓的變化情況，血壓晝夜節(jié)律可分為非杓型（夜間血壓下降不足10%）、超杓型（夜間血壓降低超過20%）、杓型（夜間血壓均值較日間均值降低10%～20%）和反杓型（夜間血壓＞日間血壓）。高血壓的晝夜節(jié)律變化受多種因素調(diào)節(jié)，包括時鐘基因、睡眠—覺醒周期、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、下丘腦—垂體—腎上腺（HAP）軸、內(nèi)皮功能、腎功能晝夜節(jié)律、激素及血管活性物質(zhì)、年齡、體質(zhì)量等。本研究對上述影響血壓晝夜節(jié)律的相關(guān)因素進行總結(jié)，為高血壓的治療提供新思路。

1 時鐘基因?qū)ρ獕簳円构?jié)律的影響

研究表明，晝夜節(jié)律由位于下丘腦視交叉上核中的時間中樞和位于身體不同組織、器官的外周時鐘驅(qū)動，其核心分子是調(diào)節(jié)時鐘基因表達的轉(zhuǎn)錄因子（Clock、Bmal1、Per和Cry）［1］。Clock和Bmal1形成的異二聚體結(jié)合E-box反應(yīng)元件，包括Period（編碼Per1、Per2、Per3）和Cryptochrome（編碼Cry1、Cry2），可激活Per和Cry相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，Per/Cry復合物也可抑制Bmal1/Clock相關(guān)基因表達。Bmal1/Clock的轉(zhuǎn)錄由正調(diào)節(jié)因子（RORα、RORβ、RORγ）和負調(diào)節(jié)因子（REV-ERBα、REV-ERBβ）控制。反之，Bmal1和Clock也可調(diào)節(jié)ROR和REV-ERB表達，通過上述環(huán)路可完成時鐘基因?qū)円构?jié)律的調(diào)節(jié)［2］。研究表明，Clock基因突變小鼠的平均動脈壓和心率晝夜節(jié)律發(fā)生改變［3］。有關(guān)平滑肌Bmal1的相關(guān)研究表明，平滑肌Bmal1參與了血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)［4］；在血管周圍脂肪組織（PVAT）與血壓調(diào)節(jié)相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，PVAT中Bmal1表達缺失會導致小鼠血壓晝夜節(jié)律表現(xiàn)為超杓型，這與PVAT中的局部Bmal1調(diào)節(jié)血管緊張素原表達有關(guān)［5］。以上研究均證明，時鐘基因在血壓晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在對時鐘基因的不斷研究中發(fā)現(xiàn)，時鐘基因介導的晝夜節(jié)律可影響免疫細胞增殖、運輸和衰竭，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用［6］；同時，時鐘基因還能影響氧化應(yīng)激、營養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)和遺傳毒性應(yīng)激反應(yīng)，在細胞衰老中發(fā)揮重要作用［2］。

2 睡眠—覺醒周期對血壓晝夜節(jié)律的影響

睡眠—覺醒周期是人體生命中最主要的生理活動，睡眠—覺醒周期通過穩(wěn)態(tài)過程和晝夜節(jié)律過程之間的相互作用而得到鞏固。穩(wěn)態(tài)過程是指對睡眠的需求，這種需求在整個清醒過程中積累，并在睡眠期間消散。晝夜節(jié)律過程由內(nèi)部生物鐘（位于視交叉上核）調(diào)節(jié)，該生物鐘被夾帶到明暗周期中，在周期的活躍階段促進覺醒，并在周期的休息階段允許睡眠［7］。MAKAREM等［8］有關(guān)睡眠時間和血壓的研究中指出，短睡眠（每晚＜7 h）、長睡眠（每晚≥9 h）與高血壓風險、夜間血壓下降減少和早晨血壓升高有關(guān)，短睡眠可能會導致交感神經(jīng)失衡，并且會顯著抑制副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。一項有關(guān)抑郁癥對原發(fā)性高血壓患者睡眠質(zhì)量和動態(tài)血壓晝夜節(jié)律影響的研究顯示，老年高血壓患者的睡眠質(zhì)量與抑郁癥之間存在顯著相關(guān)性，抑郁癥會升高老年高血壓患者非杓型血壓表型的發(fā)生風險［9］。

3 自主神經(jīng)系統(tǒng)對血壓晝夜節(jié)律的影響

自主神經(jīng)系統(tǒng)包括副交感神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)。在日常生理活動時，交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)互相拮抗，共同參與血壓晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。白天主要為交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，血壓隨之升高，而夜間主要為副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，血壓隨之降低。HOU等［10］研究表明，不穩(wěn)定的飲食節(jié)律會增加代謝綜合征、糖尿病以及非杓型或反杓型血壓表型的發(fā)生風險，這可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)自動調(diào)節(jié)相關(guān)。MULLINS等［11］研究顯示，高血壓大鼠副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和非杓型血壓表型具有顯著相關(guān)性。自主神經(jīng)系統(tǒng)不僅在血壓晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中扮演重要角色，慢性交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍也是衰老和肥胖的標志，并參與了心血管疾病的進展［12］。

4 RAAS對血壓晝夜節(jié)律的影響

在人體生命活動中，RAAS是調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律的重要因素。腎小球細胞活化后產(chǎn)生腎素，腎素隨后到達肝臟，激活血管緊張素原分解形成AngⅠ。AngⅠ可被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）水解，形成AngⅡ。AngⅡ可以作用于平滑肌細胞，引起血管收縮，還可刺激腎上腺皮質(zhì)的腎小球帶分泌醛固酮，從而增加腎單位遠端小管和集合管中的水鈉重吸收以及鉀排泄，這些過程均有助于血壓升高［13］。RAAS不僅可以通過直接作用于外周血管來調(diào)節(jié)血壓，同時也可通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)來影響心血管穩(wěn)態(tài)。SHANKS等［14］研究顯示，AngⅡ受體存在于整個副交感神經(jīng)系統(tǒng)中，可通過神經(jīng)末梢、腦室周圍器官以及作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活動，而內(nèi)源性AngⅡ?qū)π呐K迷走神經(jīng)張力有抑制作用。研究表明，總腎素、活性腎素、醛固酮水平在日常生理活動中遵循晝夜節(jié)律變化。YANG等［15］在纈沙坦時間療法治療非杓型血壓模式的自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）的實驗中發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦清醒給藥（VWA）相比，纈沙坦睡眠給藥（VSA）全天和夜間平均血壓降低更明顯，并有助于糾正異常的晝夜節(jié)律，從而減輕了除腎臟以外的大多數(shù)靶器官損傷。此外，VSA在光循環(huán)期間激活RAAS，在黑暗周期中抑制RAAS，而VWA可使RAAS全天失活，這可能與晝夜節(jié)律有關(guān)［16-17］。

5 HPA軸對血壓晝夜節(jié)律的影響

腎上腺皮質(zhì)激素通過影響上皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞來調(diào)節(jié)電解質(zhì)、細胞外液和血漿體積的穩(wěn)態(tài)。HPA軸激活時，下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，然后作用于垂體前葉，使其分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），隨后誘導腎上腺合成和釋放皮質(zhì)醇激素［18］。在人體生理活動中，血清皮質(zhì)醇分泌高峰出現(xiàn)在早晨（7：00 AM～8：00 AM），正常血清皮質(zhì)醇水平在上午（8：00 AM～10：00 AM）為 250～850 nmol/L，夜間皮質(zhì)醇濃度約為白天的一半，為110～390 nmol/L，而其最低分泌量是在夜間（2：00 PM～4：00 PM）［19］。ERNST等［20］一項關(guān)于晝夜皮質(zhì)醇斜率和夜間血壓的研究顯示，皮質(zhì)醇水平的平緩上升與夜間血壓升高有關(guān)。因此，HPA軸周期性生理活動在血壓晝夜變化中發(fā)揮重要作用。

6 內(nèi)皮功能對血壓晝夜節(jié)律的影響

血管內(nèi)皮由單層內(nèi)皮細胞形成，主要分泌血管收縮因子內(nèi)皮素1（ET-1）和血管擴張因子一氧化氮（NO）、前列腺素（PG），從而調(diào)節(jié)血管張力、血管平滑肌細胞功能、炎癥和免疫反應(yīng)，在血壓晝夜調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［13］。血管內(nèi)皮功能在生理情況下表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律變化。NAKASHIMA等［21］研究顯示，睡眠—覺醒節(jié)律紊亂、睡眠質(zhì)量不佳、交感神經(jīng)失衡以及長期炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的過量活性氧均可能導致內(nèi)皮功能障礙。一項有關(guān)血管內(nèi)皮功能晝夜節(jié)律的研究顯示，ET-1的分泌具有晝夜節(jié)律，在早晨分泌增加，并在中午達到高峰［22］。在一項有關(guān)內(nèi)皮依賴性血管舒張（FMD）晝夜節(jié)律的研究顯示，肱動脈血流介導的FMD在清晨表現(xiàn)最輕，在下午后期和晚上表現(xiàn)最明顯［23］。上述研究證明，血管內(nèi)皮參與了血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。

7 腎功能晝夜節(jié)律對血壓晝夜節(jié)律的影響

大多數(shù)腎功能呈晝夜節(jié)律，包括腎小球濾過率、尿滲透壓、尿電解質(zhì)排泄等，腎功能的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)在電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)和血壓晝夜節(jié)律中發(fā)揮重要作用。SOLIMAN等［24］在腎鈉晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)對血壓影響的研究中表明，鈉排泄的晝夜節(jié)律受損，即白天尿鈉排泄減少，與人類夜間血壓升高有關(guān)。IBARZBLANCH等［13］研究顯示，高血壓大鼠高鹽（3% Na）攝入與非杓型血壓表型之間有明確聯(lián)系。

8 激素及血管活性物質(zhì)對血壓晝夜節(jié)律的影響

8.1 褪黑素 褪黑素是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由大腦松果體產(chǎn)生。正常生理情況下，松果體可以由視交叉上核內(nèi)晝夜起搏器激動，在夜間產(chǎn)生的褪黑素增多。褪黑素的分泌不僅隨著年齡的增長而減少，而且在許多與年齡相關(guān)的疾病（包括心血管疾?。┲衅浞置谝诧@著降低。褪黑素的節(jié)律性在維持多種心血管功能中發(fā)揮重要作用，如抗炎、抗氧化、抗高血壓和可能的抗高血脂等。研究顯示，松果體切除后的大鼠血壓升高，而對高血壓大鼠給予褪黑素治療可降低動脈壓、壓力反射反應(yīng)和心率，這可能與褪黑素可以激活內(nèi)皮細胞，導致NO合成增多，從而引起血管舒張有關(guān)［25］。BAKER等［26］研究顯示，褪黑素可以作為一種輔助抗高血壓藥用于調(diào)節(jié)血壓。

8.2 兒茶酚胺 兒茶酚胺是一種主要由嗜鉻細胞、腎上腺髓質(zhì)及交感神經(jīng)細胞分泌的激素，在正常體質(zhì)量的健康成年人中，血壓和血漿兒茶酚胺的分泌均存在晝夜節(jié)律，即睡眠期間血壓和兒茶酚胺水平下降，清晨兒茶酚胺分泌迅速升高［27］。兒茶酚胺可以使血管α受體興奮，收縮血管，同時也可使心肌收縮力加強，心率加快，心搏出量增加，收縮壓升高。因此，兒茶酚胺對血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)具有重要作用。

8.3 心房利鈉肽（ANP） ANP是一種由心肌細胞響應(yīng)心肌牽拉而合成和分泌的包含28種氨基酸的心肌激素。ANP可以使腎小球濾過率增加，抑制水鈉重吸收。ANP還能抑制腎素和醛固酮分泌，從而拮抗RAAS。ANP還可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，同時增加迷走神經(jīng)活性。研究顯示，ANP表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，在生理情況下其峰值濃度出現(xiàn)在11：00 PM～4：00 AM，其24 h濃度變化為0～10 pmol/L。TOKUDOME等［28］研究顯示，靜脈輸注ANP可使小鼠收縮壓降低，其機制可能是ANP具有獨立于NO的血管舒張作用；該研究同時發(fā)現(xiàn)，ANP缺陷小鼠會出現(xiàn)血壓升高和心臟質(zhì)量增加。

8.4 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP） CGRP主要從感覺神經(jīng)末梢釋放，廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的各種器官。CGRP可以獨立于NO發(fā)揮心血管保護作用。ARGUNHAN等［29］在內(nèi)皮功能障礙和NO生成受損相關(guān)的心血管疾病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，即使NO合成受阻，內(nèi)源性和外源性CGRP也能夠發(fā)揮升高血壓的作用。CGRP不僅在血壓晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，同時可通過潛在抵消促高血壓系統(tǒng)（如RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)）來防止高血壓的發(fā)作和進展。當發(fā)生心力衰竭和心肌缺血時，CGRP可以起到心臟保護作用，含有CGRP的神經(jīng)可支配整個心臟組織和脈管系統(tǒng)，減輕其病理生理學的各個方面，包括心臟肥大、再灌注損傷、心臟炎癥和細胞凋亡等。

8.5 其他 精氨酸加壓素、生長激素、胰島素、類固醇、5-羥色胺、促甲狀腺激素釋放激素、內(nèi)源性阿片類等均可能對高血壓的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。

9 年齡對血壓晝夜節(jié)律的影響

隨著年齡的增加，人體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂，各種器官生理功能下降，對血壓的調(diào)節(jié)能力也隨之下降，從而引起血壓晝夜節(jié)律紊亂。研究顯示，血壓晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生概率與年齡呈顯著正相關(guān)關(guān)系，老年高血壓患者中非杓型和反杓型比例較高，提示年齡在血壓晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中具有重要的作用［30］。

10 體質(zhì)量對血壓晝夜節(jié)律的影響

肥胖導致血壓晝夜節(jié)律紊亂可能與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活性降低、血管壓力反射敏感性降低、血管功能紊亂相關(guān)。PADGETT等［31］認為，肥胖小鼠平均動脈壓升高，且具有明顯的非杓型表型，與微血管功能障礙及其晝夜節(jié)律平衡紊亂相關(guān)。研究顯示，肥胖糖尿病患者的非杓型血壓比例明顯升高［32］。

綜上所述，時鐘基因、睡眠—覺醒周期、自主神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS、HPA軸、內(nèi)皮功能、腎功能晝夜節(jié)律、激素及血管活性物質(zhì)、年齡、體質(zhì)量均在血壓晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。短期和長期血壓晝夜節(jié)律紊亂對心腦腎疾病及糖尿病等的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，因此，我們在降低高血壓患者血壓的同時，也應(yīng)關(guān)注其血壓晝夜節(jié)律，尋找合理的用藥時間及用藥種類，倡導患者改變不良生活及飲食習慣，制定個體化治療方案，使其血壓晝夜節(jié)律盡可能恢復正常，以減少相關(guān)心腦血管事件的發(fā)生。