ERCP在腺泡-導(dǎo)管化生相關(guān)胰腺疾病中的應(yīng)用前景

黃熙龍，廖輝軍，王攀

郴州市第一人民醫(yī)院集團(tuán)，湖南 郴州 423000，1.肝膽腫瘤診療中心，2.肝膽胰脾外科

腺泡-導(dǎo)管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM）是胰腺疾病發(fā)生過程中的關(guān)鍵步驟之一，在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）、慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）、胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的病情發(fā)生進(jìn)展之間起到了“橋梁作用”。PDAC是胰腺腫瘤中最為常見的亞型，約占胰腺腫瘤發(fā)生率的90%[1]。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，PDAC是全球癌癥死亡的第七大病因[2]，其發(fā)病率正在以每年0.5%～1.0%的速度上升[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，在PDAC發(fā)病過程中，ADM起到了不可或缺的作用。而ADM與AP和CP又存在著密不可分的關(guān)系。經(jīng)過50來年的發(fā)展，內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已經(jīng)越來越成熟，擁有著操作簡便、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等一系列優(yōu)點(diǎn)，故而被廣大臨床醫(yī)師所推廣，并在胰腺疾病領(lǐng)域占據(jù)著越來越大的“份額”[5-6]。ADM作為胰腺疾病發(fā)生發(fā)展的“橋梁”，其與ERCP之間存在著密切聯(lián)系?，F(xiàn)將ERCP與ADM所介導(dǎo)參與的AP、CP及PDAC之間的應(yīng)用治療研究進(jìn)展做一綜述。

1 ADM如何參與胰腺疾病的進(jìn)展

AP的發(fā)病率在逐年升高，病情復(fù)雜多變，輕型預(yù)后較好，而重型則危及生命[7-8]。關(guān)于AP發(fā)病后的胰腺再生恢復(fù)，其過程主要涉及三個(gè)方面：胰腺組織炎癥的消退、胰腺腺泡細(xì)胞的增殖以及ADM的形成與消解——在AP發(fā)病時(shí)，胰腺腺泡細(xì)胞可獲得干細(xì)胞樣特性，發(fā)生ADM，暫時(shí)性轉(zhuǎn)化為導(dǎo)管樣細(xì)胞，減少了腺泡細(xì)胞的數(shù)量，抑制了消化酶的釋放，降低了胰酶對胰腺組織的侵襲，減輕了炎癥損傷；當(dāng)炎癥消退后，導(dǎo)管樣細(xì)胞會重新轉(zhuǎn)化為胰腺腺泡細(xì)胞，腺泡細(xì)胞再經(jīng)過增殖，補(bǔ)充因炎癥導(dǎo)致死亡的腺泡細(xì)胞，保證胰腺的正常功能[9]。當(dāng)AP反復(fù)發(fā)作，炎癥遷延不愈，轉(zhuǎn)變?yōu)镃P時(shí)，炎癥過程持續(xù)發(fā)生，引起ADM的持續(xù)存在，導(dǎo)致導(dǎo)管樣細(xì)胞無法恢復(fù)為胰腺腺泡細(xì)胞，造成胰腺組織纖維化，損害了胰腺的再生[9-11]。ADM也被證實(shí)是發(fā)生PDAC的前兆，其炎癥過程與致癌KRAS突變和抑癌基因失活等遺傳因素共同加速了胰腺上皮內(nèi)瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）的發(fā)生，從而促進(jìn)了PDAC發(fā)病[12-15]。數(shù)據(jù)顯示，CP患者患PDAC的概率風(fēng)險(xiǎn)增加了大約13倍[16]。

2 ERCP在AP中的應(yīng)用

AP是臨床上最常見的急腹癥之一，發(fā)病原因主要有膽總管結(jié)石、高脂血癥、酒精、腹內(nèi)壓力的劇烈變化等[17-19]。隨著生活水平的提高，生活方式日益多樣化，AP的發(fā)病率也在不斷升高[20]。

2.1 ERCP在AP病因膽總管結(jié)石治療中的應(yīng)用

膽總管結(jié)石是AP發(fā)病的第一大病因，當(dāng)結(jié)石位于胰膽管匯合處時(shí)，可直接引起胰膽管發(fā)生梗阻，或者結(jié)石在通過Oddi括約肌時(shí)刺激、損害黏膜，引起十二指腸乳頭炎性水腫，胰膽管出口壓力增大，膽汁無法順利流入十二指腸，反而因壓力作用反流入胰管內(nèi)，促使胰蛋白酶原激活，誘發(fā)和加重AP[21-24]。其次，結(jié)石引起胰膽管梗阻，胰液流出不暢淤積于胰管內(nèi)，或膽汁反流入胰管內(nèi)，導(dǎo)致胰管壓力增大，而當(dāng)這種持久的壓力作用于胰腺腺泡細(xì)胞時(shí)，會激活其表面的TRPV4通道，導(dǎo)致Ca2+持續(xù)內(nèi)流引發(fā)超載，引起線粒體發(fā)生功能障礙，誘發(fā)AP[19，25-26]。對于膽總管結(jié)石的治療，目前首選ERCP，其優(yōu)勢如下[6]：（1）經(jīng)口腔取石，體表無創(chuàng)傷，無需開刀，避免了傷口感染與術(shù)后疼痛；（2）在治療膽管結(jié)石的同時(shí)，還可以了解結(jié)石的分布、膽管有無狹窄和狹窄的部位與性質(zhì)、有無膽管變異等膽管結(jié)石發(fā)病的高危解剖因素，以及早期發(fā)現(xiàn)壺腹部腫瘤；（3）生理干擾輕，減少了麻醉與手術(shù)創(chuàng)傷引起的全身生理反應(yīng)，更適于老年患者或因身體衰弱而不能耐受開腹手術(shù)者。SpyGlass單人操作膽道鏡系統(tǒng)是一種診治不明原因的膽管狹窄、復(fù)雜膽管結(jié)石等膽道疾病的技術(shù)，研究證實(shí)該系統(tǒng)聯(lián)合ERCP治療膽總管結(jié)石合并急性膽囊炎與ERCP聯(lián)合經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGD）兩者療效相當(dāng)，在技術(shù)上通過體表自然通道進(jìn)行操作，術(shù)后護(hù)理簡便，患者就醫(yī)體驗(yàn)更佳，更適合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的需要[27]。

雖然，ERCP已經(jīng)成為治療膽總管結(jié)石的首選治療方式，可直接祛除膽源性AP的病因，避免了炎癥的發(fā)生，防止ADM形成。但是，ERCP操作亦有可能導(dǎo)致ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生，原因如下[19，21-26，28-29]：首先ERCP在治療膽總管結(jié)石的同時(shí)，無論是在對膽總管進(jìn)行造影，還是在對膽總管進(jìn)行取石操作，胰管出口均會受到壓力而發(fā)生梗阻，胰腺此時(shí)若有胰液分泌而流出不暢，既會增大胰管內(nèi)的壓力，導(dǎo)致AP發(fā)病，有可能引起胰蛋白酶原的“自我激活”，誘發(fā)和加重AP；其次，ERCP插管時(shí)，導(dǎo)管無意間插入胰管內(nèi)，可直接增大胰管內(nèi)的壓力，導(dǎo)致AP的發(fā)病，促進(jìn)了ADM的形成；最后，ERCP操作時(shí)的造影導(dǎo)管不慎插入胰管中，此操作可能會對胰腺造成損傷，而損傷的細(xì)胞會釋放熱休克蛋白、組織因子等損傷因子，激活NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶、ATF3 等炎癥信號通路，引起和加重胰腺炎癥。綜上所述，ERCP在AP的治療方面具有利和弊的兩面性。

2.2 ERCP在AP常見并發(fā)癥中的應(yīng)用

AP經(jīng)對癥治療，胰腺周圍的滲出、壞死物質(zhì)聚集在一起形成包裹，最終形成胰腺假性囊腫，是AP患者的常見并發(fā)癥之一[30]。對于胰腺假性囊腫的治療，若假性囊腫較大并產(chǎn)生壓迫癥狀，則需要通過外科手段來解除壓迫。ERCP放置胰管支架是微創(chuàng)治療胰腺假性囊腫主要手段，當(dāng)影像學(xué)資料證實(shí)主胰管與胰腺假性囊腫相通，此時(shí)可通過ERCP術(shù)觀察整個(gè)主胰管與胰腺假性囊腫相通的位置，再在X線下放置胰管支架將胰腺假性囊腫與腸道相通，胰腺假性囊腫內(nèi)的液體隨著胰管支架流入腸道內(nèi)，從而起到治療效果[31]。我們課題組也通過ERCP術(shù)對胰腺假性囊腫與主胰管相通的患者放置胰管，已取得良好的治療效果。

3 ERCP在CP中的應(yīng)用

CP是一種復(fù)雜的慢性炎癥疾病，其病理特征是胰腺的慢性進(jìn)行性炎癥、萎縮和不可逆性纖維化，引起胰腺內(nèi)、外分泌功能障礙，臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、胰酶缺乏癥狀等[32-33]。隨著時(shí)代的發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生改變，CP的發(fā)病率也在增加[34]。由于CP的病程較長、難以根治、容易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，臨床上大多只能通過改善癥狀、去除誘因的方式來控制病情。針對CP的持續(xù)腹痛，目前的治療手段主要是阿片類和非阿片類鎮(zhèn)痛藥、腹腔神經(jīng)叢阻滯和手術(shù)，但這些方法無法阻止炎癥的進(jìn)展，還可能會導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞和胰島發(fā)生破壞，最終導(dǎo)致消化酶缺乏和糖尿病發(fā)生。外科胰腺手術(shù)是治療CP腹痛反復(fù)發(fā)作的最終手段。相關(guān)研究證實(shí)，當(dāng)CP發(fā)展到鎮(zhèn)痛藥物治療欠佳或合并其他并發(fā)癥時(shí)，即使行全胰腺切除術(shù)，也未必能改善疼痛癥狀，因?yàn)榛颊叩奶弁赐房赡芤呀?jīng)存在中樞敏化[35]。

3.1 ERCP在CP治療方案——化學(xué)胰腺切除術(shù)中的應(yīng)用

化學(xué)胰腺切除術(shù)（chemical pancreatectomy，PC）是近年來提出的一種新型治療方式，已經(jīng)在大鼠和非人類靈長類動物的CP模型中取得了理想的效果。它通過ERCP術(shù)將導(dǎo)管置入到胰腺的炎癥病變區(qū)域，再在病變區(qū)域的胰管灌注1%～2%的乙酸來殺滅這些病變的胰腺腺泡細(xì)胞，導(dǎo)致外分泌胰腺的不可再生地、近乎完全地消融，并完全保存胰島，既達(dá)到了減輕腹痛的治療效果，又保護(hù)了胰腺的內(nèi)分泌功能[36-37]。雖然這個(gè)方法給胰腺的外分泌功能造成了永久性的損害，會引起食物和必需營養(yǎng)物質(zhì)的吸收不良。但是，大多CP患者在診斷時(shí)已經(jīng)伴有了胰腺外分泌的功能障礙，此時(shí)PC所造成的損傷并非是不可接受的[36]；另外，現(xiàn)在胰酶替代療法也非常成熟，已經(jīng)被證實(shí)可以明顯改善CP患者的脂肪吸收率、氮吸收率、腹痛等癥狀[38]。

3.2 ERCP在CP病因之一胰腺分裂中的應(yīng)用

胰腺分裂（pancreas divisum，PD）是胰腺最常見的先天性解剖變異[39]，也是引起CP發(fā)病的主要病因之一。PD表現(xiàn)為胚胎發(fā)育時(shí)期，腹側(cè)胰管與背側(cè)胰管未融合、不完全融合或其他異常融合，導(dǎo)致二者各自分離，擁有獨(dú)立的相關(guān)生理功能。靠近背側(cè)的胰管出口是較為細(xì)小的副乳頭，當(dāng)飲酒、炎癥、腫瘤壓迫等其他因素導(dǎo)致副乳頭通道受阻，或者背側(cè)胰管受到壓迫時(shí)，背側(cè)胰管內(nèi)的胰液更容易反流，導(dǎo)致胰腺炎癥的反復(fù)發(fā)作，病情遷延不愈，表現(xiàn)為腹痛等癥狀，引起CP[39-40]。與保守治療相比，ERCP可直接發(fā)現(xiàn)分裂的分支胰管的位置及狹窄程度，并在狹窄胰管區(qū)域放置胰管支架，避免或抑制胰液的反流[41]。因此，ERCP雖然是一種有創(chuàng)的診療手段，存在ERCP術(shù)后胰腺炎及消化道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，但是它仍然是診斷PD的金標(biāo)準(zhǔn)，也是治療PD的主要方式，有效率高達(dá)82.0%，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.7%[34]。

4 ERCP在PDAC中的應(yīng)用

PDAC是臨床上惡性程度極高的腫瘤之一，病情隱秘，病情發(fā)展迅速，并且因?yàn)槿鄙僭缙谔禺愋阅[瘤標(biāo)志物、位于腹膜后允許侵犯周圍器官和血管、以及諸多非特異性癥狀[42-43]，導(dǎo)致大部分PDAC患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期[44-45]。對于PDAC的治療，臨床上需要進(jìn)行多方面的評估。對早期的PDAC，首選根治性手術(shù)治療；對中晚期的PDAC，喪失手術(shù)機(jī)會的，多以緩解癥狀，延長生命為目的，提高患者的生活質(zhì)量。

4.1 ERCP在PDCA減黃中的應(yīng)用

據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，由于缺少早期的診斷手段以及因?yàn)镻DAC本身的非特異性癥狀，導(dǎo)致僅有15%～20%的PDAC患者在確診時(shí)具有根治性手術(shù)的機(jī)會，其余大多數(shù)患者已為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性PDAC[46]。PDAC患者入院時(shí)最為常見的癥狀之一是梗阻性黃疸的癥狀。黃疸會增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率和手術(shù)致死率、致殘率[44]。膽管引流作為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性PDAC和晚期膽管癌化療的橋梁，提高患者的生存率[47-48]?，F(xiàn)臨床上最常用的膽管引流方式有ERCP和經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangiographic drainage，PTCD）兩種，二者均能有效減輕惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）癥狀，改善肝功能，提高免疫功能，且ERCP的并發(fā)癥更少[44，49]。而根據(jù)目前胰腺癌的診療指南，對PDAC并發(fā)膽管梗阻患者，首選ERCP進(jìn)行姑息性膽管引流，當(dāng)ERCP操作失敗或不具備ERCP操作條件時(shí)，才考慮PTCD[44]。

因此，對有手術(shù)指征的PDAC患者，通過ERCP術(shù)進(jìn)行減黃處理后，可有助于手術(shù)治療的順利進(jìn)行；對沒有手術(shù)指征的PDAC患者，也可以通過ERCP減輕患者的癥狀，提高患者后期的生活質(zhì)量。

4.2 ERCP在胰管支架預(yù)防PDAC術(shù)后胰瘺中的應(yīng)用

胰腺是腹膜后位器官，位置較深，手術(shù)難度大，致使術(shù)后胰瘺發(fā)生率升高，增加了感染風(fēng)險(xiǎn)、住院時(shí)間以及治療費(fèi)用[50]。為此，降低胰腺術(shù)后胰瘺的發(fā)生率，成為了臨床上根治PDAC的一個(gè)重要研究方向。近年來，多位臨床工作者開展了通過ERCP放置胰管支架來治療胰瘺和降低胰瘺發(fā)生率的研究的可行性。有研究表明，在胰腺術(shù)后發(fā)生胰瘺時(shí)，通過使用而ERCP放置胰管支架可改善胰瘺的病情，避免了二次手術(shù)[51]。雖然ERCP放置胰管支架有發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)，但并不嚴(yán)重，這也說明該項(xiàng)技術(shù)的可行性[52]。此外，研究表明胰管支架引流的時(shí)間不宜過短，應(yīng)在胰腺術(shù)后3～6 周后再行ERCP術(shù)取出胰管支架，盡管可能會因?yàn)榉胖脮r(shí)間過長引起相關(guān)的并發(fā)癥，但是放置時(shí)間太短無法降低胰瘺的發(fā)生率[52]。徐強(qiáng)等[53]也證實(shí)了術(shù)前放置胰管支架后行胰腺腫瘤手術(shù)的可行性。當(dāng)然，并非所有研究均表明胰管支架對胰腺術(shù)后的胰瘺具有預(yù)防和治療價(jià)值。Frozanpor等[54]發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性置入胰管支架并不能降低胰腺術(shù)后胰瘺的發(fā)生率，其原因可能是胰管的放置位于胰瘺發(fā)生過程的“下游”。

綜上所述，目前臨床上對胰管支架預(yù)防PDAC術(shù)后胰瘺的發(fā)生依舊存在爭議，還需要后續(xù)進(jìn)一步的研究來探討胰管支架在治療PDAC領(lǐng)域的可行性。

5 小結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，ERCP技術(shù)也在不斷成熟，已經(jīng)從開始用于評估胰腺、膽道疾病的診斷工具，到如今成為治療胰腺、膽道疾病的重要手段之一。通過對胰腺疾病研究進(jìn)展的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)AP、CP與PDAC之間存在著逐漸進(jìn)展演變過程，而在這一過程中，ADM又起到了重要的連接作用。本文總結(jié)了ERCP在治療AP、CP與PDAC疾病中的作用，希望能為患者帶來更多、更好的治療方法。