楊小冬,慕竹青,孟娜娜,張桂芳

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院)腫瘤內(nèi)科 河南新鄉(xiāng) 453000

結(jié)直腸癌為臨床常見(jiàn)消化道腫瘤,其發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,可能與飲食習(xí)慣、生活方式有一定關(guān)聯(lián)[1-2]。尋找診斷效能高的結(jié)直腸癌生物標(biāo)志物用于監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌病情變化十分必要,也一直是臨床研究的重點(diǎn)。有研究[3-4]顯示,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin,CRP/ALB)、白細(xì)胞介素-37(interleukin-37,IL-37)水平變化能為臨床評(píng)估惡性腫瘤預(yù)后提供參考。也有相關(guān)研究[5-6]報(bào)道,動(dòng)態(tài)觀察生長(zhǎng)分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平變化能為腫瘤治療效果評(píng)估提供指導(dǎo)。但目前關(guān)于上述指標(biāo)在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及與預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少。據(jù)此,本研究選取135例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象,探討血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平變化與預(yù)后的關(guān)聯(lián),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[7]中關(guān)于結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理、影像學(xué)等檢查確診為中晚期結(jié)直腸癌,按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期標(biāo)準(zhǔn)診斷為Ⅲ～Ⅳ期。②均接受5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案治療。③年齡≥18歲。④預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。⑤認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤。②合并嚴(yán)重感染。③精神疾病。根據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)共選取2019年1月至2020年6月于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受化療且化療后隨訪時(shí)間≥2 a的135例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 檢測(cè)項(xiàng)目和方法于治療前,化療后3、6個(gè)月采集患者靜脈血5 mL,5 000 r/min離心8 min,取上清液待檢。選擇羅氏Cobas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑,采用ELISA法測(cè)定血清VEGF、GDF-15、IL-37水平,采用免疫比濁法測(cè)定CRP水平,采用溴甲酚綠法測(cè)定ALB水平,計(jì)算CRP/ALB比值。

1.3 隨訪通過(guò)門(mén)診復(fù)查或電話方式進(jìn)行隨訪,每3個(gè)月隨訪1次,記錄隨訪期間的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡人數(shù)。以隨訪期間發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡為終點(diǎn)事件,根據(jù)患者是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡分為預(yù)后不良組(n=37)與預(yù)后良好組(n=98)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。兩組患者治療前,化療后3、6個(gè)月血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平不符合正態(tài)分布,用M(P25,P75)表示,應(yīng)用廣義估計(jì)方程進(jìn)行分析;應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較預(yù)后不良組和預(yù)后良好組基線資料以及不同血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率的差異;應(yīng)用Logistic回歸模型分析血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響;采用ROC曲線分析預(yù)測(cè)效能。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌患者的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平135例結(jié)直腸癌患者化療前的血清CRP/ALB為1.10(0.80,1.30)[正常參考值范圍為(0.42±0.15)]、GDF-15為1 730.30(1 276.70,2 063.70) ng/L [正常參考值范圍為(584.45±102.33) ng/L]、VEGF為438.20(363.60,447.76) ng/L [正常參考值范圍為92.11±10.05) ng/L]、IL-37為64.80(53.80,69.70) ng/L [正常參考值范圍為(159.45±32.45) ng/L]。

2.2 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組基線資料比較結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可知,兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平比較見(jiàn)表2。由表2可知,治療前、化療后3個(gè)月,兩組患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);化療后6個(gè)月,預(yù)后不良組血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF水平高于預(yù)后良好組,而IL-37水平低于預(yù)后良好組(P<0.05)。

表2 兩組患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平比較

2.4 不同血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率比較化療后6個(gè)月血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平的均值分別為0.79、1 006.65 ng/L、160.85 ng/L、103.48 ng/L,分別以上述均值為截點(diǎn)將患者分為高水平組與低水平組;血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平組的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、死亡率高于低水平組(P<0.05),血清IL-37低水平組的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、死亡率高于高水平組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 不同CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率比較 例(%)

2.5 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平與預(yù)后的關(guān)系以預(yù)后為因變量(1=預(yù)后不良,2=預(yù)后良好),以“化療后6個(gè)月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平(高、低) ”為自變量,構(gòu)建Logistic回歸模型,結(jié)果顯示CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平和IL-37低水平是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響的Logistic回歸分析結(jié)果

2.6 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的效能見(jiàn)表5和圖1。由表5和圖1可知,化療6個(gè)月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者化療后隨訪2 a內(nèi)預(yù)后不良的AUC分別為0.827、0.833、0.833、0.926(P<0.05)。

圖1 化療6個(gè)月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者化療后隨訪2 a內(nèi)預(yù)后不良的ROC曲線

表5 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的效能分析

3 討論

結(jié)直腸癌以外科手術(shù)治療為首選,但因結(jié)直腸癌早期無(wú)典型臨床表現(xiàn),患者確診時(shí)往往發(fā)展為中晚期階段,錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī);針對(duì)該階段患者,臨床治療以化療為主[8-9]。雖然化療在控制病情發(fā)展和提高患者生存率方面取得了一定的進(jìn)步,但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,甚至死亡。據(jù)文獻(xiàn)[10]報(bào)道,約有二分之一的結(jié)直腸癌患者化療后出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移,且Ⅱ期患者化療后復(fù)發(fā)率高達(dá)17.00%,5 a生存率低至10.00%。因此發(fā)掘新的生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌患者化療后病情變化十分重要。

CRP為臨床常見(jiàn)炎癥指標(biāo),是由肝臟產(chǎn)生、受IL-6等炎性因子調(diào)節(jié)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。有研究[11]報(bào)道,CRP在腫瘤患者中呈高表達(dá)趨勢(shì),可能是腫瘤細(xì)胞大量增殖、炎性因子及相關(guān)炎癥因子大量產(chǎn)生所致。ALB是評(píng)估機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo),惡性腫瘤屬慢性消耗性疾病,該類(lèi)患者常并發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良[12]。據(jù)數(shù)據(jù)[13]統(tǒng)計(jì),惡性腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨腫瘤組織分化程度、TNM分期及轉(zhuǎn)移而顯著增加。故而認(rèn)為ALB低表達(dá)預(yù)示著惡性腫瘤患者預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示,化療后6個(gè)月預(yù)后不良組的CRP/ALB高于預(yù)后良好組,提示監(jiān)測(cè)其比值變化有助于為臨床診斷結(jié)直腸癌和評(píng)估患者生存狀態(tài)提供參考。

GDF-15為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員,正常情況下,其表達(dá)水平極低;但在炎癥、腫瘤等病理生理過(guò)程中,其水平呈高表達(dá)趨勢(shì)[14]。有研究[15]報(bào)道,GDF-15具有促癌作用,能通過(guò)激活蛋白激酶B和刺激糖原合成酶激酶3β磷酸化,為結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)創(chuàng)造良好條件,同時(shí)也能通過(guò)調(diào)節(jié)絲氨酸蛋白酶系統(tǒng),提高腫瘤細(xì)胞活性,增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲能力。VEGF是一種調(diào)控腫瘤新生血管生成的糖基化分泌性多肽因子,也是一種具有高度特異性的血管內(nèi)皮分裂素,具有促使內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖和血管構(gòu)建、提高血管通透性的作用;既往研究[16]已證實(shí),其在多種實(shí)體腫瘤中均具有較高的表達(dá)水平,究其原因,可能是通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGFR2受體,激活下游信號(hào)通路,而該信號(hào)通路的激活又能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),并通過(guò)促進(jìn)遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成,使癌細(xì)胞血管新生。同時(shí)VEGF也在腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管的生成和構(gòu)建中起重要作用,能通過(guò)增強(qiáng)血管通透性和促使血管內(nèi)物質(zhì)外滲,使血管外蛋白和纖維大量沉積,進(jìn)而為腫瘤細(xì)胞的遷移和生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移提供有利條件。本研究結(jié)果顯示,結(jié)直腸癌患者血清GDF-15、VEGF水平高于正常參考值,提示GDF-15、VEGF參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

IL-37是新發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素家族成員,有研究[17]報(bào)道,其在惡性腫瘤疾病中具有抑制癌細(xì)胞增殖、遷移及機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)的作用,而這些作用的發(fā)揮又會(huì)大量消耗IL-37,導(dǎo)致其水平低下。馬驥等[18]指出,IL-37表達(dá)水平會(huì)隨結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)受累、浸潤(rùn)深度、分化程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而下降,故監(jiān)測(cè)其水平變化有助于為臨床診斷及預(yù)后評(píng)估提供重要參考。

基于此外,本研究還發(fā)現(xiàn)血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平組患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、死亡率高于低水平組,血清IL-37低水平組的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、死亡率高于高水平組。Logistic回歸結(jié)果顯示,化療后6個(gè)月,血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平和IL-37低水平是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。為了驗(yàn)證上述指標(biāo)在結(jié)直腸癌患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值,將其納入ROC曲線模型中,結(jié)果顯示,血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的AUC分別為0.827、0.833、0.833和0.926,提示這些指標(biāo)在結(jié)直腸癌預(yù)后評(píng)估中具有較高的預(yù)測(cè)效能。

綜上所述,結(jié)直腸癌患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平呈異常表達(dá)趨勢(shì),且其表達(dá)水平與預(yù)后密切相關(guān),動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有利于為預(yù)后判斷提供參考。