Peutz-Jeghers綜合征的臨床病理特點、診斷及鑒別診斷（附18例分析）

鄭玉平，葉靜，張璐璐，烏肖林，金木蘭，周成軍

1 山東大學第二醫(yī)院病理科，濟南 250033；2 聊城市人民醫(yī)院病理科；3 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院病理科

Peutz-Jeghers綜合征（PJs）是一種比較罕見的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/5萬～1/20萬，主要致病基因是絲蘇氨酸蛋白激酶11/肝激酶B1基因（STK11/LKB1），臨床以皮膚黏膜色素斑、多發(fā)胃腸道錯構瘤性息肉為特點，也稱黑斑息肉病。PJs患者的胃腸道息肉被稱為PJ 息肉，是一種良性錯構瘤性息肉，常出現(xiàn)假浸潤，與浸潤性腺癌不易區(qū)分，另外PJs 患者罹患消化道內、外惡性腫瘤的概率顯著增加［1］，因此與其他類型的息肉病，如幼年性息肉綜合征、Cronkhite-Canada 綜合征、直腸黏膜脫垂綜合征等的鑒別也十分必要。本文回顧性分析了18 例PJs患者的臨床病理資料，并總結其臨床病理特點及診斷、鑒別診斷方法，旨在提高臨床及病理醫(yī)生對該疾病的認識，減少誤診率。

1 資料分析

2013 年5 月—2022 年4 月山東大學第二醫(yī)院及聊城市人民醫(yī)院收治的PJs 患者18 例，男11 例，女7例，年齡11～55 歲，中位年齡33 歲，5 例患者直系或旁系血親中有該病患者。18 例患者中伴口唇黏膜黑斑者15例，同時伴有手和（或）足末端黑斑者8例，3 例未見明顯黑斑。6 例患者查見胃、小腸、結直腸息肉，2例查見胃、小腸息肉，1例查見胃和結直腸息肉，3 例查見小腸和結直腸息肉，3 例僅查見小腸息肉，3 例僅查見結直腸息肉。18 例患者均進行過消化內鏡檢查及胃腸道息肉的切除，11 例患者經(jīng)外科手術切除過胃及部分腸管。

發(fā)生在胃的息肉數(shù)枚到百余枚不等，其中2 例胃部息肉彌漫分布，體積小，無蒂或亞蒂，直徑0.2～0.8 cm，最大一處直徑約3.0 cm，息肉扁平，寬基底，分葉狀，表面呈褐色，伴有出血改變；發(fā)生在腸的息肉數(shù)枚到數(shù)百枚不等，直徑0.2～5.5 cm，體積小的息肉多為無蒂或亞蒂，體積大的有蒂，分葉狀、菜花樣，表面常伴有出血、糜爛及污苔附著。

顯微鏡下，發(fā)生在小腸的息肉形態(tài)比較典型，平滑肌組織呈樹枝狀增生，中心的平滑肌束較粗，周圍的平滑肌束較細，表面被覆正常黏膜形成小葉狀結構；發(fā)生在胃的息肉主要是小凹上皮增生，固有黏膜增厚，黏膜肌呈束狀垂直黏膜表面增生，息肉底部平緩，無蒂，形態(tài)學上沒有發(fā)生在腸的息肉典型。18例中有9例見“假浸潤”，即腺體異位至黏膜肌層、黏膜下層、肌層甚至漿膜下層，與分化良好的浸潤性腺癌容易混淆，但是異位的腺體多呈小葉狀分布，無異型性，由小葉周邊至中央有分化成熟梯度，類似正常固有膜腺體，無纖維化的間質反應，與周圍平滑肌組織界限清晰，P53、Ki67 表達于異位腺體的周邊，類似正常固有層腺體的表達模式；3 例息肉中異位的腺體囊性擴張，腔內充滿黏液，形成黏液性囊腫，形似黏液腺癌，但囊腫內的上皮細胞無異型性，炎細胞、組織細胞及含鐵血黃素等多見。18 例中有4 例發(fā)生腺瘤，2 例息肉惡變?yōu)橄侔? 例為結腸癌，1 例為胃癌），還有1例合并了甲狀腺癌。

18 例患者均有診斷明確的PJ 息肉，且15 例患者有明確的皮膚黏膜色素斑，另外3 位無色素斑的患者均有多發(fā)（≥3 個）的診斷明確的PJ 息肉。根據(jù)典型的組織學特點和臨床特點可以排除分化良好的浸潤性腺癌、黏液腺癌及其他類型的錯構瘤性息肉病，診斷為PJs。

2 討論

PJs以胃腸道多發(fā)錯構瘤性息肉、皮膚黏膜色素沉著為臨床特點［2］，是一種常染色體顯性遺傳?。?-4］。多發(fā)的胃腸道錯構瘤性息肉是PJs 非常重要的特點。除了食管，PJ 息肉可以發(fā)生在消化道的任何部位，最多見于小腸，大腸的發(fā)病率僅次于小腸，也可發(fā)生于胃［5］，與本案例的統(tǒng)計結果一致，小腸（14例，77.8%）最多，其次是結直腸（13 例，72.2%）和胃（9例，50%）。PJ息肉的外觀和其他類型的消化道息肉無明顯差異，小的無蒂或亞蒂息肉多見，大的息肉多有蒂，頭部常呈分葉狀。PJ 息肉的大小和數(shù)量是不確定的，體積小、分布稀疏的息肉對機體無明顯影響，但是在息肉體積較大且分布密集的情況下，就會引發(fā)一系列消化道癥狀，如腹痛、腸套疊、腸梗阻及消化道出血等［6-7］，尤其發(fā)生在小腸的息肉，由于缺乏腸系膜的固定，特別容易引起腸套疊、腸梗阻，甚至腸壞死，需要切除部分腸管。由于PJs 患者息肉發(fā)生的年齡較早，部分患者在20 歲之前就出現(xiàn)癥狀［8］。本案例有6 例在20 歲之前確診，14 例在30 歲之前確診，其中12例患者就診原因是腹痛、腸套疊，腸梗阻，而另一部分患者是因為查體發(fā)現(xiàn)多發(fā)胃腸道息肉。皮膚黏膜色素斑也是PJs 的顯著特點，特征性的皮膚黏膜色素沉著有助于家族病例中無癥狀患者的診斷。皮膚黏膜色素沉著在患者幼年時期就開始出現(xiàn)，分布于口周、鼻、眼周、肛周、手足末端及生殖器等部位，多呈深褐色或黑色，表面平坦。色素斑一般不會惡變，且一部分患者隨著年齡的增長可以減退甚至消失。XU 等［5］報道了566 例PJs 患者，皮膚黏膜色素斑的檢出率高達99.5%，本案例檢出率約83.3%，因此色素斑的出現(xiàn)頻率是非常高的。但是僅憑色素斑也不能直接診斷PJs，因為色素斑并非PJs特有，比如黑色素腫瘤、Cronkhite-Canada綜合征等。另外，存在于肛周、生殖器部位的色素斑由于其隱蔽性，不易被觀察到，存在遺漏的可能。作為一種常染色體顯性遺傳病，30%～50%的PJs患者有家族遺傳史，66%～94%的患者存在STK11/LKB1 基因的突變［9-10］。STK11/LKB1 是一種抑癌基因［11］，可以通過多種信號通路抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、維持細胞極性及調控細胞能量代謝。STK11/LKB1基因的缺失可以促進PJ 息肉的形成［12］，也可以與P53 基因發(fā)揮協(xié)同作用，共同促進腫瘤的發(fā)生［13］。本案例中5 位（27.8%）患者有家族遺傳史，略低于上述數(shù)據(jù)。惡變的息肉有2 例，P53 均為突變型，但病例數(shù)較少，尚無明確統(tǒng)計學意義。典型的PJ 息肉組織學特征比較明確，樹枝狀增生的平滑肌組織伸入固有黏膜，固有層腺體圍繞平滑肌束形成小葉狀結構［14］；息肉在腸腔內受到食物殘渣的推擠和牽拉引起腸黏膜脫垂以及息肉內的平滑肌組織的增生，同時又因為腸套疊、腸梗阻等引起腸腔內節(jié)段性壓力增高，導致一部分正常腺體被迫異位至腸壁各層，形成假浸潤，與高分化的浸潤性腺癌相似［15］。一些異位的腺體由于負壓作用顯著擴張，充滿黏液，形成黏液性囊腫，易誤診為黏液腺癌。隨著時間的推進，PJ 息肉可以通過“錯鉤瘤一腺瘤一腺癌”途徑發(fā)生惡變［16］，到60 多歲大腸癌的發(fā)生率為20%～30%。當PJ 息肉發(fā)生瘤變或癌變時，腺體結構和細胞都會有不同程度的異型性，腺體排列擁擠、結構復雜，缺乏分化成熟梯度，核分裂像多見以及壞死、間質反應等。18位患者中伴發(fā)腺瘤的4位患者年齡在30～55歲，惡變?yōu)橄侔┑? 位患者年齡分別是32 歲和47歲，而30 歲以內的患者息肉均為良性錯構瘤性息肉，一定程度上證實PJ 息肉從良性息肉發(fā)展到腺瘤再到癌存在一定的過程。發(fā)生在胃的錯構瘤性息肉在組織形態(tài)上不夠典型，因此當臨床特征不明確時，不能僅憑胃的息肉作出PJs的診斷［17-18］。

第五版WHO（2019）消化系統(tǒng)腫瘤組織學分類中PJs的診斷標準為［19］：①至少有3個組織學上診斷明確的PJ 息肉；②有家族史的患者伴有任何數(shù)量的PJ 息肉；③有家族史的患者伴有特征性的顯著的皮膚黏膜色素沉著；④任何數(shù)量的PJ 息肉同時伴有典型的皮膚黏膜色素沉著。對于PJs 的診斷，典型的PJ 息肉、家族史和皮膚黏膜色素斑三個條件不需要全部滿足，PJ息肉≥3個可以直接診斷PJs，而在PJ息肉數(shù)量不足的情況下，三個條件具備其中兩個即可作出診斷。本案例的18 位患者均有診斷明確的PJ息肉，15位患者有明確的皮膚黏膜色素斑，另外3位無色素斑的患者均有多發(fā)（≥3個）的診斷明確的PJ息肉，因此均符合PJs。在臨床信息不完整或典型息肉數(shù)量不足時，需要臨床醫(yī)生仔細查體、詢問病史，典型的病理學特征結合明確的臨床特點作出診斷更為可靠。

PJs 應與浸潤性腺癌、幼年性息肉綜合征、Cronkhite-Canada 綜合征、直腸黏膜脫垂綜合征進行鑒別診斷。與分化良好的浸潤性腺癌相比，PJ 息肉中假浸潤的腺體無異型性，多呈小葉狀分布，由小葉周圍至中央有分化成熟的梯度，腺體之間是類似固有膜腺體間的疏松結締組織，腺體周圍無纖維化的間質反應，與周圍平滑肌組織“和諧相處”，P53、Ki67 多表達于腺體周邊（相當于固有層腺體基底部），而腺癌多為結構復雜、不規(guī)則的腺體，細胞有異型性，伴間質反應，P53、Ki67 的表達不局限；另外PJ息肉黏液囊腫內的上皮細胞無異型性，且常見出血、炎細胞、含鐵血黃素沉積等，而黏液腺癌中的上皮細胞有異型性，各種炎細胞、組織細胞及含鐵血黃素少見。當PJ 息肉惡變時，多發(fā)的息肉及樹枝狀增生的平滑肌有助于與普通的浸潤性腺癌鑒別。幼年性息肉綜合征好發(fā)部位是直腸，小兒多見，息肉的大小是數(shù)毫米至數(shù)厘米，息肉表面光滑，多為圓形，無蒂至有蒂，表面常見糜爛或淺潰瘍，鏡下典型的特點是腺體擴張形成大小不等的囊腔，囊腔襯覆柱狀、立方或扁平上皮，細胞無異型性，腔內充滿黏液及炎細胞，腺體之間間質疏松水腫，伴不同程度炎細胞浸潤以及纖維組織增生，缺乏PJ 息肉樹枝狀增生的平滑肌束。Cronkhite-Canada 綜合征患者一般年齡較大，好發(fā)于60 多歲的男性，主要癥狀為腹瀉，伴消化道息肉病、皮膚色素沉著和毛發(fā)脫落、指甲萎縮、味覺障礙等，息肉多彌漫分布，密集生長，黏膜增厚，典型的息肉寬基底，可有蒂，也可見缺乏異型性的腺體增生及囊性擴張，囊內充滿黏液，固有層水腫，伴不同程度的炎細胞浸潤，也可伴發(fā)腺瘤或癌變，該疾病的息肉形態(tài)更類似幼年性息肉，缺乏樹枝狀增生的平滑肌束，發(fā)病年齡也偏大。直腸黏膜脫垂綜合征是孤立性直腸潰瘍和深在性囊性結腸炎的總稱，是因長時間用力排便引起直腸黏膜和直腸壁脫垂導致慢性缺血和增生性改變，形成以直腸前壁為中心的隆起和潰瘍的疾病，腸黏膜表面見缺血性改變、糜爛和反應性增生改變，黏膜肌增厚，增生的平滑肌組織包繞腺體，可與腺體一起疝入黏膜下層，該疾病的發(fā)病部位局限，主要累及直腸，而PJ 息肉可以累及胃、小腸、結直腸，且常為多發(fā)。另外，PJs作為一種腫瘤易感綜合征，患癌風險比普通人顯著升高，約85%的患者會在70 歲之前患惡性腫瘤［20］。不僅PJ 息肉可以惡變，消化道外腫瘤如肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、男性睪丸腫瘤及婦科腫瘤等發(fā)生概率也顯著增加［21］。本案例中就有3例伴發(fā)惡性腫瘤，其中2例為息肉惡變，1 例是結腸癌，1 例是胃癌，另外1 例合并了甲狀腺癌。因此，早期確診，早期干預，對于有效防范PJs患者惡性腫瘤發(fā)生有重大的意義。

總之，典型的PJ 息肉結合典型的臨床特點（皮膚黏膜色素斑、家族史）即可確診，當組織學特征不典型、臨床信息不明確時，需要與浸潤性腺癌及其他類型的錯構瘤性息肉進行鑒別，全面準確的鑒別診斷可以減少誤診率，有效防范消化道并發(fā)癥及惡性腫瘤的發(fā)生，延長患者生存期。