藥物共晶技術(shù)在2型糖尿病治療藥物研發(fā)中的作用研究進(jìn)展

趙盼盼，谷君，許崢嶸，左麗娟，任衛(wèi)東

河北北方學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北張家口 075000

2 型糖尿病作為一種常見的內(nèi)分泌代謝疾病，其機(jī)制錯綜復(fù)雜，主要是由胰島B 細(xì)胞功能受損和胰島素分泌障礙所導(dǎo)致［1］。人口老齡化和2 型糖尿病患病群體的日益年輕化使得2型糖尿病的患病群體逐年壯大。再加上2型糖尿病的并發(fā)癥眾多且危害性大，對患者的生命健康造成了極大的威脅。面對如此嚴(yán)峻的社會現(xiàn)狀，治療2 型糖尿病藥物的研發(fā)刻不容緩、至關(guān)重要?；凇俺肿踊瘜W(xué)”的理念，共晶技術(shù)在不改變藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，巧妙地將活性藥物成分（API）和共形成物（CCF）按照一定的化學(xué)計量比通過非共價鍵的作用結(jié)合在同一晶體中，形成更具藥用價值的共晶體［2-3］；該技術(shù)通過科學(xué)、合理的藥物共晶設(shè)計，可以顯著地改善藥物的穩(wěn)定性［4-6］，增加藥物的溶解性和滲透性［7-8］，提升藥物的生物利用度［9-10］，減弱藥物的不良反應(yīng)［11］，實現(xiàn)藥物的優(yōu)化組合［12-13］，為藥物的臨床應(yīng)用提供更加廣闊的空間?，F(xiàn)就藥物共晶技術(shù)在2型糖尿病治療藥物研發(fā)中發(fā)揮的作用研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性

藥物的穩(wěn)定性關(guān)乎著藥品的質(zhì)量和安全，對于藥品的生產(chǎn)、運輸和儲藏具有重要意義。在藥品的研究和開發(fā)過程中，許多藥物由于存在吸濕性、光不穩(wěn)定性、熱不穩(wěn)定性、壓力不穩(wěn)定性等問題無法進(jìn)入后續(xù)的臨床研究，只能慘遭淘汰。共晶技術(shù)在解決藥物穩(wěn)定性方面具有其獨特的優(yōu)勢，通過使活性藥物成分與其合適的CCF 形成共晶來改善藥物的穩(wěn)定性，使其煥發(fā)出新的成藥潛力。

伊格列凈作為首個在國際上市的治療2 型糖尿病的共晶藥品，在日本一經(jīng)上市就取得了引人矚目的銷售業(yè)績，獲得十分理想的臨床效果。近年來相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)和真實世界研究資料顯示，伊格列凈作為一種新型的鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，能夠有效的控制患者的血糖水平，顯著降低肥胖患者的體質(zhì)量，具有明顯的心血管獲益，可以很好地改善非酒精性脂肪肝引起的肝損傷［14-15］。此外相關(guān)研究［16］顯示，伊格列凈具有良好的安全性，不良反應(yīng)少，是治療2型糖尿病的理想藥物。但是在伊格列凈開發(fā)初期，研究人員發(fā)現(xiàn)其原料藥具有很強(qiáng)的吸濕性，在濕熱條件下容易形成許多非化學(xué)計量比的水合物，不能保持恒定的理化性質(zhì)，嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量和安全性［17］。針對該藥吸濕性強(qiáng)的藥物缺陷，研究人員利用共晶技術(shù)將伊格列凈與L-脯氨酸形成共晶，極大地改善了藥品在濕熱條件下的穩(wěn)定性，為該藥的上市提供了有力的技術(shù)支撐。

達(dá)格列凈是治療2 型糖尿病SGLT2 抑制劑的典型代表，其在臨床應(yīng)用中顯示出良好的安全性和有效性。但是由于達(dá)格列凈分子的糖環(huán)結(jié)構(gòu)中含有4個羥基，其自由分子狀態(tài)具有很強(qiáng)的吸濕性，嚴(yán)重影響其在生產(chǎn)、貯藏中的穩(wěn)定性。一項關(guān)于達(dá)格列凈共晶的專利報道稱，將達(dá)格列凈和一種L 型的氨基酸形成共晶后，其吸濕性得到明顯改善，為該產(chǎn)品的穩(wěn)定存放和后續(xù)的制劑開發(fā)奠定了堅實的基礎(chǔ)［18］。

2 提升藥物溶解度和生物利用度

藥物溶解度作為藥物的基本性質(zhì)，關(guān)系著藥物的生物吸收和臨床療效。許多藥物由于自身溶解度差，使得藥物不能被機(jī)體充分吸收而使藥物的療效大打折扣。治療2型糖尿病的諸多口服藥物也面臨著同樣的問題，例如格列苯脲、格列齊特、羅格列奈、那格列奈等藥物，都有著較差的水溶性和較低的生物利用度。共晶技術(shù)作為一種改善藥物溶解度和生物利用度的綠色方法，為藥物性質(zhì)和臨床療效的優(yōu)化提供了新的思路。

GOYAL 等［19］針對格列本脲溶解度低、生物利用度差的問題，對格列本脲進(jìn)行了相關(guān)的共晶研究。他們利用溶劑輔助研磨的方法使格列本脲和馬尿酸、煙酸、琥珀酸、茶堿4種CCF 形成共晶，使得格列本脲的溶解度和生物利用度得到顯著的提升，其降血糖效果也得到了明顯的增強(qiáng)。與格列苯脲純物質(zhì)相比，格列苯脲—馬尿酸、格列苯脲—煙酸、格列苯脲—琥珀酸和格列苯脲—茶堿共晶的溶解度分別提高到格列苯脲純物質(zhì)的2.2、3、3.5 和1.5 倍。相關(guān)的藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，形成共晶后格列苯脲的最大的血藥濃度Cmax顯著增加，達(dá)峰時間Tmax明顯減短，這表明共晶的形成使得格列苯脲能在較短的時間獲得更好的生物吸收。藥效學(xué)的實驗結(jié)果顯示，4 種共晶的降糖效果較格列本脲純物質(zhì)都有顯著的提升，這進(jìn)一步佐證了共晶形成可以改善格列本脲生物吸收的結(jié)論。

與之類似的，許多研究者都采用共晶技術(shù)對2型糖尿病治療藥物中的水溶性差的藥物進(jìn)行了藥物性質(zhì)的優(yōu)化，并獲得了令人滿意的結(jié)果。SAMIE等［20］為了改善格列齊特和甲苯磺丁脲的溶解性，將它們與哌嗪形成共晶，使得這兩種藥物的水溶性得到了顯著的提升。CHADHA 等［21］采用溶劑輔助研磨的方法將格列齊特和琥珀酸、蘋果酸兩種CCF 形成共晶，并對形成的共晶進(jìn)行了溶解性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面的評價，結(jié)果表明共晶的形成使得格列齊特的溶解性、生物利用度和降糖作用都得到顯著的提升。BUDIMAN 等［22］成功制備了格列本脲—草酸共晶，實現(xiàn)了提高格列苯脲溶解度的研究目的。

3 減少藥物不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)是臨床用藥的一種常見的藥物現(xiàn)象，嚴(yán)重的不良反應(yīng)不僅會對患者的生命安全構(gòu)成極大的威脅，也會嚴(yán)重限制藥物的臨床應(yīng)用。眾所周知，二甲雙胍最典型的不良反應(yīng)是容易引起胃腸道反應(yīng)，而羅格列酮長期大量使用會有增加體質(zhì)量、水腫、心力衰竭和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。二甲雙胍嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)與其高溶解度和胃腸道中的快速釋放有關(guān)，而減少羅格列酮的用量、提升其生物利用度也能夠有效的降低其用藥風(fēng)險。研究［23］表明，羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療，有助于增強(qiáng)降糖效果而減弱羅格列酮的用藥風(fēng)險。BIAN 等［24］立足二甲雙胍和羅格列酮的藥物性質(zhì)，對兩者進(jìn)行巧妙的共晶設(shè)計，制備了羅格列酮—二甲雙胍共晶。該共晶的形成既提高了羅格列酮的溶解度和生物利用度，又減弱了二甲雙胍的快速溶解使其胃腸道反應(yīng)降低。此外，羅格列酮—二甲雙胍這種藥藥共晶的形成既實現(xiàn)了降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用，獲得滿意的降糖效果；又減少了藥物用量，節(jié)省藥物成本并降低了大量用藥產(chǎn)生不良反應(yīng)的藥物風(fēng)險。由此可見，立足藥物性質(zhì)，合理、科學(xué)的共晶設(shè)計在減弱藥物不良反應(yīng)方面具有不可忽視的潛能。

4 優(yōu)化藥物臨床療效

在2 型糖尿病的治療過程中，由于疾病的進(jìn)展或者是并發(fā)癥的出現(xiàn)，藥物的聯(lián)合應(yīng)用屢見不鮮。而共晶技術(shù)基于藥物分子的結(jié)構(gòu)特點，以藥物的臨床治療目的為出發(fā)點，通過科學(xué)、合理的共晶設(shè)計路線可以實現(xiàn)藥藥共晶的制備。這種藥藥共晶不像藥物的聯(lián)合應(yīng)用那樣只是簡單的物理混合，而是兩種或者兩種以上的藥物分子通過共晶反應(yīng)形成的新的化學(xué)實體。這種藥藥共晶的形成，不僅實現(xiàn)了藥物的聯(lián)合應(yīng)用，而且會優(yōu)化藥物的理化性質(zhì)和藥理作用，使其發(fā)揮“1 + 1>2”的藥物療效。

有關(guān)2 型糖尿病治療藥物藥藥共晶的研究已有一些報道，相關(guān)的研究顯示藥物共晶技術(shù)在2 型糖尿病治療藥物的開發(fā)和研究中具有很大的潛能。BIAN 等［25］基于二甲雙胍與格列苯脲藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床用藥案例，采用反應(yīng)結(jié)晶的方法制備了格列苯脲—二甲雙胍共晶，在改善二甲雙胍吸濕性、增強(qiáng)其穩(wěn)定性的同時，提升了格列本脲的溶解性，這將有利于改善格列本脲的生物吸收，實現(xiàn)更佳的2 型糖尿病治療效果。小檗堿是中藥黃連中重要的生物活性成分，相關(guān)研究顯示它可以增加胰島素受體的表達(dá)，促進(jìn)胰島素的釋放和分泌，增加肝細(xì)胞的葡萄糖消耗，具有很好的降糖效果［26］。GUAN 等［27］利用反應(yīng)結(jié)晶的方法成功制備了羅格列酮—鹽酸小檗堿共晶，該共晶的形成既增強(qiáng)了藥物的穩(wěn)定性，也改善了羅格列酮的溶解性。此外，該共晶的形成也實現(xiàn)了兩種降糖藥物的優(yōu)化組合，在改善藥物理化性質(zhì)的同時，也將體現(xiàn)出更佳的臨床治療效果，具有很好的應(yīng)用潛質(zhì)和開發(fā)價值。

按照共晶的研究思路，我們可以針對2 型糖尿病的一些并發(fā)癥，從治療2 型糖尿病和一些并發(fā)癥的藥物結(jié)構(gòu)出發(fā)，分析它們是否具備形成共晶的條件，對它們進(jìn)行優(yōu)化組合，為2型糖尿病合并并發(fā)癥的治療提供藥物選擇和技術(shù)支撐。

5 拓寬藥物開發(fā)空間

2 型糖尿病作為常見的代謝疾病，其相關(guān)的藥物研發(fā)一直備受廣大研究者和醫(yī)藥企業(yè)的重視。每年都會有成千上萬的候選藥物被發(fā)現(xiàn)，但這些藥物絕大部分因為穩(wěn)定性、溶解度等成藥性問題被淘汰而無法進(jìn)行進(jìn)一步的研究和開發(fā)。此外，中藥作為中華民族的瑰寶，許多中藥成分都被證明具有防治2 型糖尿病的作用。但許多中藥抗2 型糖尿病的活性成分由于溶解度低、生物利用度差等問題不能被市場開發(fā)和臨床應(yīng)用。共晶技術(shù)憑借其在改善藥物理化性質(zhì)和優(yōu)化藥物成藥性方面的獨特優(yōu)勢，無疑為這些藥物的開發(fā)和應(yīng)用帶來了可能和希望。

黃酮類物質(zhì)是一類具有廣泛生理活性的中藥成分，許多黃酮類成分被證明具有防治2 型糖尿病的功效［28］。但是黃酮類物質(zhì)由于溶解度低、生物利用度差，其臨床應(yīng)用受到了很大的限制。針對黃酮類物質(zhì)的成藥缺陷，HE等［29］利用共晶技術(shù)將山奈酚和木犀草素與脯氨酸形成藥物共晶，顯著改善了山奈酚和木犀草素的溶解度和溶出速率，很好地解決了這兩種黃酮的成藥性問題。叢曉東等成功制備了活性成分大黃酸與L-精氨酸的共晶大精酸，并申請了相關(guān)專利。該發(fā)明指出共晶的形成增加了藥物的溶解度和溶出度，改善了藥物的吸濕性和穩(wěn)定性，提高了藥物的生物利用度，優(yōu)化了藥物釋放特性，對于治療2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥具有顯著的療效。由此我們不難發(fā)現(xiàn)，共晶技術(shù)為2 型糖尿病的藥物開發(fā)拓寬了研發(fā)空間，為許多成藥性差但又具有開發(fā)潛能的候選藥物提供了技術(shù)支撐和優(yōu)化方略。

綜上所述，共晶技術(shù)作為一種綠色、簡單、高效的技術(shù)手段，其優(yōu)勢眾多，在治療2型糖尿病藥物的研發(fā)上具有不可估量的潛能。它不僅在改善藥物成藥性、提升藥物臨床療效方面具有重要作用，而且還能夠打破藥物的專利壁壘，縮短藥物的研發(fā)周期，延長藥物的專利保護(hù)期，為藥物的市場競爭提供技術(shù)支撐［30-31］。近年來，2型糖尿病治療藥物的共晶研究進(jìn)行得如火如荼，但大部分研究還主要集中在藥物共晶的制備和理化性質(zhì)的評價上，而缺乏對制備成功的共晶藥物進(jìn)行生物學(xué)和毒理學(xué)等方面的評價和研究。隨著2型糖尿病治療藥物共晶研究的逐步深入，其相關(guān)的評價體系會逐步完善。同時，也將會有越來越多治療2型糖尿病的共晶藥物得到獲批上市和臨床應(yīng)用。